原發(fā)性腦瘤進(jìn)行放療會(huì)影響認(rèn)知嗎？

發(fā)布時(shí)間：2021-12-28 15:44:22 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

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　　腦瘤患者的認(rèn)知功能是一個(gè)越來(lái)越重要的結(jié)果指標(biāo)，因?yàn)檎J(rèn)知障礙會(huì)對(duì)自我護(hù)理、社會(huì)和職業(yè)功能產(chǎn)生很大影響，從而影響生活質(zhì)量(QOL)。腦腫瘤患者通常會(huì)經(jīng)歷與疾病本身及其治療相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，包括手術(shù)、放療和化療。認(rèn)知功能障礙被認(rèn)為是長(zhǎng)期生存者中較常見(jiàn)的并發(fā)癥。盡管在治療方式和外科技術(shù)方面取得了許多進(jìn)展，但原發(fā)性惡性腦癌是一種毀滅性疾病，其特征是存活率低，并且隨著疾病的發(fā)展發(fā)病率很高。對(duì)許多患者來(lái)說(shuō)，認(rèn)知改變是疾病過(guò)程的一部分，但不同患者的損傷模式可能有差異。

　　放療后的認(rèn)知障礙是不可逆的和進(jìn)行性的并發(fā)癥，放療后可能會(huì)持續(xù)幾個(gè)月到幾年。這些缺陷可能是由于血管損傷、局部放射性壞死和腦萎縮造成的，嚴(yán)重程度從輕度或中度到進(jìn)行性精神遲鈍不等，至少有12%接受放射治療的患者出現(xiàn)這種情況。

　　輻射誘發(fā)認(rèn)知障礙假說(shuō)

　　有許多假說(shuō)可以解釋放射治療后的認(rèn)知缺陷是如何發(fā)生的，是實(shí)質(zhì)細(xì)胞(少突膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞)的直接損傷和隨后死亡，還是通過(guò)活性氧(ROS)的產(chǎn)生間接損傷和死亡。

　　大腦中多種細(xì)胞類型(星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞)之間的動(dòng)態(tài)相互作用可能是輻射誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙的原因。另一種假設(shè)是逆轉(zhuǎn)錄病毒可以控制海馬神經(jīng)發(fā)生，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

　　海馬的照射導(dǎo)致負(fù)責(zé)自我更新和產(chǎn)生神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)元干細(xì)胞(NSCs)的丟失。對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的輻射損傷是劑量依賴性的，并導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞增殖的減少及其向神經(jīng)元分化的減少。腦腫瘤的放射治療可能導(dǎo)致神經(jīng)源性細(xì)胞數(shù)量的減少。

　　放療對(duì)腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞的直接損傷和隨后的死亡導(dǎo)致認(rèn)知障礙；負(fù)責(zé)髓鞘形成的少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷被認(rèn)為起了作用。嚙齒動(dòng)物的神經(jīng)元輻射導(dǎo)致基因活性調(diào)節(jié)的細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、谷氨酸能傳遞以及海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的表達(dá)改變。

　　腦放療導(dǎo)致的血腦屏障損害與認(rèn)知功能受損有關(guān)。血腦屏障的這種損害和改變可能是由于基質(zhì)金屬蛋白酶-2和金屬蛋白酶-2組織控制劑水平之間的不平衡，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化在吞噬死亡細(xì)胞中起重要作用，持續(xù)的活化被認(rèn)為有助于大腦的慢性炎癥狀態(tài)。RT后的后續(xù)炎癥和細(xì)胞死亡通常與細(xì)胞因子和促炎轉(zhuǎn)錄因子的上調(diào)有關(guān)，細(xì)胞因子被認(rèn)為是由小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的，促炎轉(zhuǎn)錄因子在大腦中導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞似乎在發(fā)病機(jī)制中有獨(dú)自和重疊的作用。

　　電離輻射通過(guò)直接的脫氧核糖核酸損傷或通過(guò)產(chǎn)生活性氧間接產(chǎn)生效應(yīng)，導(dǎo)致脫氧核糖核酸損傷并激活早期反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。這些途徑的激活導(dǎo)致以下情況:細(xì)胞因子環(huán)境的變化；炎癥細(xì)胞，特別是小膠質(zhì)細(xì)胞的激活/流入；促炎基因腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和Cox-2以及趨化因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、細(xì)胞間粘附分子(ICAM-1)表達(dá)的增加和放療后并發(fā)癥的發(fā)生。

　　星形膠質(zhì)細(xì)胞的輻射損傷使其經(jīng)歷增殖，表現(xiàn)出肥大的細(xì)胞核/細(xì)胞體，并表現(xiàn)出膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)增加。這些反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌大量促炎介質(zhì)，如環(huán)氧化酶(Cox)-2和ICAM-1，這可能導(dǎo)致白細(xì)胞通過(guò)BBB分解滲入大腦。

　　RT影響大腦的大中型血管。血管假說(shuō)評(píng)估，血管擴(kuò)張、壁增厚伴玻璃樣變、內(nèi)皮細(xì)胞丟失和血管密度降低，全部這些較終導(dǎo)致白質(zhì)壞死。

　　放射治療后認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度似乎與海馬區(qū)接受的放射治療劑量成正比。

　　誘發(fā)因素

　　年齡大于60歲的老年人和在一些研究中大于40歲的老年人發(fā)生白質(zhì)腦病的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是在有白質(zhì)腦病遺傳傾向的患者中[75]隨后出現(xiàn)認(rèn)知缺陷?；加心X白質(zhì)疾病如多發(fā)性硬化癥患者也具有增加的風(fēng)險(xiǎn)，血管疾病如高血壓也具有風(fēng)險(xiǎn)。

　　除了先前與患者相關(guān)的因素外，還有與治療相關(guān)的因素，包括接受的放療劑量、每分劑量和受照射腦的體積，5%接受超過(guò)5000 cGy治療的患者出現(xiàn)放射性壞死，高輻射劑量增加白質(zhì)腦病風(fēng)險(xiǎn)，每日劑量%3E200 cGy有明顯增加的認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)。大量受照射的腦組織增加了認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，全腦照射增加了三至四倍的腦病風(fēng)險(xiǎn)。

　　放療的額外治療，如化療，比單純放療增加了認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)，全身和鞘內(nèi)治療也有牽連。顱照射后靜脈內(nèi)或鞘內(nèi)接受甲氨蝶呤化療對(duì)兒童和成人的認(rèn)知有影響。

　　神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估

　　福爾斯坦MMSE是評(píng)估譫妄或嚴(yán)重癡呆的簡(jiǎn)短測(cè)試。它不能充分測(cè)量受輻射影響的全部認(rèn)知區(qū)域，也不是檢測(cè)接受放療患者認(rèn)知障礙的敏感工具。

　　在通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試認(rèn)知功能受損的患者中，只有50%在MMSE被認(rèn)為是異常的。

　　國(guó)家癌癥研究所(NCI)放射腫瘤學(xué)處改編了邁耶斯等人的著作，通過(guò)增加一些評(píng)估處理速度、工作記憶和注意力的指標(biāo)來(lái)測(cè)試電池，這些都是可能受到RT影響的功能。

　　生活質(zhì)量和日常生活活動(dòng)的測(cè)量是除了神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試之外的一個(gè)重要問(wèn)題，例如評(píng)估日常生活技能的Barthel指數(shù)和癌癥治療-腦功能評(píng)估(FACT-Br)，以解決與接受治療的腦腫瘤患者有關(guān)的生活質(zhì)量問(wèn)題Barthel指數(shù)評(píng)估日常生活技能[82]，F(xiàn)ACT-Br是專門為解決正在接受治療的腦瘤患者的生活質(zhì)量問(wèn)題而開(kāi)發(fā)的。

　　放療后認(rèn)知障礙

　　RT是認(rèn)知缺陷的主要原因，涉及多個(gè)領(lǐng)域，包括記憶、注意力、執(zhí)行功能和智力。

　　接受放療的患者在執(zhí)行功能和信息處理速度方面表現(xiàn)較差。腦白質(zhì)高信號(hào)和整體皮質(zhì)萎縮也可觀察到更差的認(rèn)知功能。

　　一些研究忽略了對(duì)特定瘤種和腫瘤位置的認(rèn)知缺陷。Aarsen等人據(jù)報(bào)道，在接受毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤RT治療的兒童中，由于持續(xù)的言語(yǔ)和語(yǔ)速，60%的患者在治療3年后出現(xiàn)學(xué)習(xí)困難。

　　在接受放療的髓母細(xì)胞瘤兒童中觀察到認(rèn)知障礙。這些缺陷是與受損的數(shù)學(xué)和閱讀表現(xiàn)相關(guān)的注意力缺陷。

　　霍普-赫希等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較了診斷為室管膜瘤或髓母細(xì)胞瘤的兒童接受全腦放療(WBRT)后的智力結(jié)果，發(fā)現(xiàn)只有10%的髓母細(xì)胞瘤患者在10年后智商高于90，而室管膜瘤患者的智商為60%，這一結(jié)果歸因于大腦半球輻射。

　　35 Gy的后顱窩照射比25 Gy照射的認(rèn)知評(píng)分低，后顱窩腫瘤的智商和語(yǔ)言理解能力似乎與劑量有關(guān)。

　　克萊因等人進(jìn)行的大樣本對(duì)照臨床試驗(yàn)[75]在LGG接受逆轉(zhuǎn)錄病毒療法后，獲得了中期和長(zhǎng)期的神經(jīng)心理功能。在這項(xiàng)研究中，195名LGG患者與195名健康對(duì)照者和100名血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者進(jìn)行了比較，平均隨訪期為6年。結(jié)果顯示，LGG患者在全部認(rèn)知領(lǐng)域的評(píng)分均低于對(duì)照組和血液病患者，認(rèn)知缺陷的主要原因是腫瘤，但僅在接受每分劑量超過(guò)2 Gy的放療的患者中觀察到記憶領(lǐng)域的認(rèn)知缺陷。

　　在12年隨訪后，對(duì)這些患者進(jìn)行了另一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)接受放療的患者注意力缺陷惡化。甚至在每分次接受%3C2 Gy劑量的患者中也發(fā)現(xiàn)了進(jìn)行性下降。

　　盡管在語(yǔ)言記憶、注意力和執(zhí)行功能方面觀察到了長(zhǎng)期的好轉(zhuǎn)，但在放療后多年的LGGs患者中觀察到了非語(yǔ)言記憶的下降。LGG的術(shù)后放療被發(fā)現(xiàn)具有長(zhǎng)期白質(zhì)腦病和認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

　　腦組織的照射量對(duì)認(rèn)知有很大影響。賈拉里等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究[91]報(bào)告稱，接受立體定向適形放療的患者總體平均多方位智商沒(méi)有變化，而三分之一的患者與基線相比多方位智商下降了3E10%。

　　Chang等人發(fā)現(xiàn)立體定向放射外科(SRS)治療后認(rèn)知障礙的發(fā)生率低于全腦放射治療(WBRT)患者。學(xué)習(xí)和記憶功能的認(rèn)知缺陷在接受SRS治療的患者中為(24%)，在接受WBRT和SRS治療的患者中為(52%)。

　　調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)是一種放射治療技術(shù)，其中可以獲得更多的正常腦組織的保留和精確的腫瘤組織輪廓。

　　用IMRT法保留海馬可使輸送到海馬的劑量減少87%(0.49戈瑞)和81%(0.73戈瑞)。

　　質(zhì)子束治療可更好地保護(hù)健康的腦組織，并允許更有針對(duì)性地進(jìn)行放射治療和更小的腫瘤外組織滲透。海馬體的平均輻射劑量可以減少很多，可能是IMRT的一半，從而降低放療后認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。