膠質(zhì)瘤研究新發(fā)現(xiàn)：突變的基因可能會為新的治療選擇打開大門
發(fā)布時(shí)間：2022-01-25 16:10:23 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：膠質(zhì)瘤
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研究人員發(fā)現(xiàn)，一種突變的基因會影響年輕人腦瘤細(xì)胞的生長，這表明他們對新的治療策略很敏感。這些發(fā)現(xiàn)較近發(fā)表在單元格報(bào)告，為具有這種基因突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者提供了更合適治療的可能性。 蛋白質(zhì)編碼基因ATRX在超過
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研究人員發(fā)現(xiàn)，一種突變的基因會影響年輕人腦瘤細(xì)胞的生長，這表明他們對新的治療策略很敏感。這些發(fā)現(xiàn)較近發(fā)表在單元格報(bào)告，為具有這種基因突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者提供了更合適治療的可能性。
蛋白質(zhì)編碼基因ATRX在超過一半的高級膠質(zhì)瘤年輕成年患者中發(fā)生突變，較常見于青少年和40歲以下的成年人。盡管一些研究已經(jīng)暗示了為什么ATRX會在膠質(zhì)瘤中發(fā)生突變，但許多問題仍然存在，研究人員還不能使用藥物來靶向這種突變。“我們?nèi)栽诹私鉃槭裁此绱祟l繁地影響這一人群，以及它如何影響對靶向治療的反應(yīng)，”U-M·羅格爾癌癥中心和U-M·c.s.莫特兒童醫(yī)院的兒科神經(jīng)腫瘤學(xué)家、查德·卡爾兒童腦腫瘤中心的研究員、該研究的研究員卡爾·科希曼博士說。
這項(xiàng)研究讓科希曼和他的團(tuán)隊(duì)更深入地了解了ATRX突變體在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的作用，以及它與一類稱為ATM控制劑的藥物的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，帶有突變ATRX的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，一種叫做Checkpoint激酶1(Chk1)的蛋白質(zhì)的數(shù)量和活性都比較低，這種蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的分裂。“這基本上是一種木偶師蛋白，”他說。“當(dāng)你沒有足夠的Chk1時(shí)，你的細(xì)胞周期就會失調(diào)。”
輻射一般會阻止細(xì)胞的循環(huán)和分裂，健康細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞會利用這段時(shí)間來修復(fù)受損的DNA，維持細(xì)胞的強(qiáng)度。但是對于ATRX突變的細(xì)胞，這些檢查還沒有到位。在...之后輻射，突變的細(xì)胞不斷循環(huán)，修復(fù)其DNA的能力有限。這使得細(xì)胞對輻射的反應(yīng)更強(qiáng)，但科希曼和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，另一個(gè)檢查點(diǎn)基因——檢查點(diǎn)激酶2(Chk2)——在Chk1沉默時(shí)“填充”，使突變的細(xì)胞能夠在程度上經(jīng)受住輻射。
有了這些知識，研究小組研究了輻射敏化劑(與輻射一起服用的藥物)如何與ATRX突變細(xì)胞相互作用，并以這種獨(dú)特的生物為目標(biāo)。
在…里之前的一項(xiàng)研究，卡斯特羅-洛溫斯坦實(shí)驗(yàn)室的科希曼和同事發(fā)現(xiàn)，對于攜帶突變ATRX基因的膠質(zhì)瘤患者，放射治療是一種合適的治療方法。他們假設(shè)，加入ATM控制劑(一類輻射增敏劑，可防止Chk2補(bǔ)償失活的Chk1)將提高小鼠實(shí)驗(yàn)室樣本中放射治療的療效。
“數(shù)據(jù)讓我們不知所措，”科希曼說。“當(dāng)我們在患有突變ATRX的膠質(zhì)瘤小鼠的標(biāo)準(zhǔn)放射療程中加入ATM控制劑時(shí)，我們見證了更長的存活率——比僅使用放射療法的存活率高三倍。我們在帶有非突變(野生型)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中沒有看到這種情況。自動柜員機(jī)控制劑基本上關(guān)閉了剩余的檢查點(diǎn)。ATRX突變的細(xì)胞無法處理這種損傷。”
科斯曼解釋說，治療的困難腦瘤，與身體其他部位的其他類型癌癥不同，在于血腦屏障，只有大約5%的藥物可以穿過血腦屏障。對科希曼和他的團(tuán)隊(duì)來說，他們對自動取款機(jī)控制劑的研究主要集中在弄清楚它穿越這道屏障的能力上。“我們驚訝地看到這種藥物進(jìn)入大腦的效果有多好，并在腫瘤中發(fā)揮了我們需要的作用細(xì)胞”他說。
雖然這項(xiàng)研究是在實(shí)驗(yàn)室用老鼠進(jìn)行的，但是研究小組希望這些發(fā)現(xiàn)也能在實(shí)驗(yàn)室之外得到應(yīng)用。
“為了神經(jīng)膠質(zhì)瘤有這種突變的患者，這類藥物本來不會被考慮。有了這些數(shù)據(jù)，我們正在證明下一輪臨床試驗(yàn)應(yīng)該對任何有這種突變的人使用這種療法。"
該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在與這項(xiàng)研究中使用的自動柜員機(jī)控制劑的制造商溝通，以了解如何較好地將這些發(fā)現(xiàn)納入臨床試驗(yàn)。目前正在使用一種在這項(xiàng)研究中測試的藥物AZD1390，但可能排除較有可能有ATRX突變的患者群體。
“我們的希望是，試驗(yàn)發(fā)起人要么開始一項(xiàng)新的試驗(yàn)，要么在他們目前的試驗(yàn)中增加一個(gè)能抓住這一人群的手臂，因?yàn)槲覀冋J(rèn)為這是對這種藥物有較佳反應(yīng)的人，”科斯曼解釋說。
科希曼說，這項(xiàng)研究的成功在于他和他的同事之間的合作。
“我是一名兒科神經(jīng)腫瘤學(xué)家，但我們有來自神經(jīng)外科和放射腫瘤學(xué)、病理學(xué)和生物信息學(xué)的合作者，”他說。“這項(xiàng)研究很好地傳播了羅格爾癌癥中心對腦腫瘤研究做出貢獻(xiàn)的各種癌癥研究人員。”
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