神外科普：兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤切多切少都一樣？

發(fā)布時(shí)間：2023-01-31 21:03:55 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

小兒低級(jí)別膠質(zhì)瘤(pLGG)是兒童時(shí)期較常見的神經(jīng)中樞系統(tǒng)腫瘤，占兒童和青少年原發(fā)性腦腫瘤的30-50%。盡管手術(shù)后大部分都可以被治愈，但是存活的兒童很容易因疾病或治療后的毒性導(dǎo)致功能、神經(jīng)和內(nèi)分泌等并發(fā)癥。治療策略主

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　　與成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤相比，兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤在殘余腫瘤的進(jìn)展或衰老方面表現(xiàn)出多樣性和不可評(píng)估性，因?yàn)樵谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，不能完全切除的5年P(guān)FS為45%-65%。盡管大多數(shù)兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤生長緩慢或者自行消退，但是也有晚期進(jìn)展的患者，這部分患者很少發(fā)生惡化。

　　在過去十年中對(duì)分子圖譜的研究，逐漸確定了兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的RAS/MAPK信號(hào)通路的遺傳改變，因此大多數(shù)兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤都有BRAF的改變。較常見的BRAF-KIAA1549融合有著較好的生存期，但攜帶BRAFv600e突變的FPS較差。具有BRAF改變的毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的體外研究顯示，在生長初期有衰老的趨勢，這表明BRAF改變的低級(jí)別膠質(zhì)瘤生長速度會(huì)慢慢變緩，這種現(xiàn)象的原因不明。

　　本研究中分析了兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的腫瘤生長速度(TGV)，以研究切除范圍、腫瘤位置和較常見的BRAF改變對(duì)未全切腫瘤生長的影響。使用殘留腫瘤體積法計(jì)算腫瘤生長速度，以回顧性方法比較手術(shù)切除前后，連續(xù)MRI檢查中的腫瘤動(dòng)力學(xué)，旨在確定以評(píng)估次全切后的進(jìn)展或衰老情況。

　　2006年-2020年間，在蒂賓根兒童大學(xué)醫(yī)院收集了191例，年齡＜18歲，根據(jù)2020年WHO分類組織學(xué)為Ⅰ或Ⅱ級(jí)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤。毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤Ⅰ級(jí)137例、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤Ⅰ級(jí)36例、星形細(xì)胞瘤Ⅱ級(jí)14例、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤Ⅱ級(jí)1例、多形性黃色星形細(xì)胞瘤Ⅰ級(jí)1例、混合神經(jīng)元腫瘤Ⅰ級(jí)1例和室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤Ⅰ級(jí)1例。腫瘤部位包括后顱窩80例、幕上中線和視神經(jīng)55例、大腦半球46例、脊髓8例和側(cè)腦室2例。172例患者(90.1%)接受了手術(shù)治療。65例(38%)達(dá)到全切，其中5例(7.7%)在隨訪中出現(xiàn)復(fù)發(fā)。107例患者(62%)IR，IR定義為神經(jīng)放射學(xué)報(bào)告描述的可見腫瘤殘留。

　　94例有腫瘤殘留的患者可以納入隊(duì)列，53例患者符合術(shù)前隊(duì)列的標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)前和術(shù)后隊(duì)列的平均隨訪時(shí)間分別為40.2±36.1和60.1±42.3個(gè)月。

　　在術(shù)后隊(duì)列中，51例患者(54%)符合次全切除的定義(初始腫瘤體積切除>90%，STR)。43例患者(46%)部分切除(腫瘤體積切除<90%)。在30例(65%)位于后顱窩，16例(76%)位于大腦半球和5例(29%)幕上中線膠質(zhì)瘤，STR。

　　55例(59%)患者在IR后沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤生長，包括36例(71%)次全切的患者和19例(44%)部分切除的患者。

　　在術(shù)后隊(duì)列中，在平均隨訪25±17個(gè)月內(nèi)，22例IR后的患者在殘余腫瘤明顯生長后進(jìn)行了二次手術(shù)。由于進(jìn)展后不能手術(shù)的20例患者，在IR后接受了除手術(shù)以外的治療。5例患者又在21±10個(gè)月后進(jìn)行了三次干預(yù)。案例分布如圖所示。

　　手術(shù)前后腫瘤生長速度的比較

　　術(shù)前和術(shù)后腫瘤生長速度（TGV）的比較顯示，平均術(shù)前生長速度為0.264cm³/月(n=53)，而一次IR的術(shù)后TGV為0.085cm³/月(n=85)。從隊(duì)列中排除46例沒有可測量殘余腫瘤的患者后，一開始次全切的術(shù)后TGV為0.112 cm³/月(n=39)。二次和三次次全切的術(shù)后TGV的平均值為0.024 cm³/月(n=22)和-0.016cm³/月(n=5)。三次次全切后的5例中，有3例腫瘤自行消退，導(dǎo)致平均TGV為負(fù)值。

　　為了僅研究手術(shù)對(duì)術(shù)后TGV的影響，對(duì)于全部做過輔助治療（化療、放療或靶向治療）的后續(xù)分析，進(jìn)一步將患者從兩個(gè)隊(duì)列中排除。術(shù)前和術(shù)后腫瘤生長率的比較顯示平均術(shù)前TGV為0.195 cm³/月(n=39)。在一開始手術(shù)后TGV平均為0.038cm³/月(n=74)，在二次手術(shù)后平均為-0.007cm³/月(n=15)。

　　對(duì)于僅手術(shù)治療的12例患者，次全切之前和之后的觀察至少為6個(gè)月。次全切前后比較，腫瘤生長率平均下降84.7%，有1例在術(shù)后TGV增加。

　　切除范圍對(duì)術(shù)后腫瘤生長速度（TGV）的影響

　　切除范圍根據(jù)術(shù)前和術(shù)后的連續(xù)MRI中的腫瘤負(fù)荷進(jìn)行衡量，切除范圍和術(shù)后生長率之間存在較小的相關(guān)性。

　　在術(shù)后隊(duì)列中，部分切除的LGG的平均TGV為0.113cm³/月(n=39)，而次全切(STR)的平均術(shù)后TGV為0.047cm³/月(n=46)。

　　對(duì)于手術(shù)后未接受任何治療的16例患者中，隨訪時(shí)間＞6個(gè)月。次全切的切除范圍和腫瘤生長速度下降有相關(guān)性。

　　殘余腫瘤的體積對(duì)術(shù)后腫瘤生長速度(TGV)有影響。

　　后顱窩和大腦半球位置的腫瘤，不完全切除的可以降低術(shù)后腫瘤的生長速度。而位于幕上中線的膠質(zhì)瘤IR后對(duì)TGV影響較小。

　　BRAF v600e突變和BRAF-KIAA1549融合對(duì)手術(shù)前后腫瘤生長速度的影響

　　在術(shù)后的隊(duì)列中，55例進(jìn)行了BRAF突變的檢測，有12例檢測陽性。在手術(shù)前隊(duì)列中，BRAF v600e突變的平均TGV為0.305cm³/月(n=8)，而BRAF野生型的平均TGV為0.082cm³/月(n=10)。在術(shù)后隊(duì)列中，BRAF v600e突變型的平均TGV為0.123cm³/月(n=12)，而BRAF野生型的平均TGV降低，為0.016cm³。

　　BRAF-KIAA1549(B-K)融合僅在毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和組織學(xué)上分類為彌漫星形細(xì)胞瘤的腫瘤中檢測到。在毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤病例中，B-K融合在37/49例(75%)中檢測到，在中線膠質(zhì)瘤中的頻率較高(11/11，全切)。

　　B-K融合陰性和BK融合陽性腫瘤的平均術(shù)前TGV分別為0.23cm³/月(n=10)和0.27cm³/月(n=3)。術(shù)后B-K融合陰性腫瘤的平均TGV為0.16cm³/月（n=16），而B-K融合陽性腫瘤的平均TGV為0.09cm³/月（n=33）。

　　討論

　　對(duì)手術(shù)前和手術(shù)后TGV的比較分析顯示，手術(shù)干預(yù)后腫瘤生長速度下降，因?yàn)檫@種效應(yīng)在二次和三次IR后仍有連續(xù)性。正如這些數(shù)據(jù)所示，切除范圍和殘余腫瘤體積似乎對(duì)術(shù)后TGV有影響。

　　對(duì)次全切和部分切除的患者進(jìn)一步分析顯示。切除腫瘤體積＞90%的，平均腫瘤生長率明顯低于切除腫瘤體積＜90%的患者。值得注意的是，39例次全切的與19例部分切除的患者，在觀察期內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，因?yàn)闆]有癥狀也沒有進(jìn)行后續(xù)治療，這部分患者和全切的患者一樣疾病穩(wěn)定。術(shù)后有殘留患者，在放射學(xué)上可檢測到腫瘤生長速度變緩。ROC分析確定殘余腫瘤體積>2.03cm³的是進(jìn)展的因素。

　　大腦半球和后顱窩的切除率更高，所以術(shù)后殘余的腫瘤更容易生長變緩。幕上中線位置的切除率更低，所以殘余腫瘤生長變緩率較低。這些數(shù)據(jù)和以往的數(shù)據(jù)相似，這也進(jìn)一步證明了大腦半球的和后顱窩的腫瘤PFS更高。

　　導(dǎo)致殘余腫瘤生長的機(jī)制尚不清楚。Buhl等人證明了通過用rIL1B刺激毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤，可以讓其降低生長速度，而用地塞米松抗炎治療會(huì)誘導(dǎo)衰老細(xì)胞的再生，并控制衰老相關(guān)的分泌(SASP)。手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致周圍組織的炎性改變，所以肉眼全切后的治愈率較高，這可能是較小殘留腫瘤周圍的細(xì)胞因子和炎性改變導(dǎo)致的結(jié)果。因此需要進(jìn)一步研究pLGG術(shù)后衰老的分子機(jī)制。

　　BRAF v600e突變型的低級(jí)別膠質(zhì)瘤和BRAF野生型的相比，突變型的術(shù)后腫瘤生長率明顯較高，這表明不能全切的BRAF v600e突變的低級(jí)別膠質(zhì)瘤是一種高危亞型，與以前發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)一致。

　　對(duì)BRAF-KIAA1549(B-K)融合陽性和陰性的相比，術(shù)前和術(shù)后腫瘤生長率沒有明顯差異。B-K融合僅在毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤和彌漫性星形細(xì)胞瘤中檢測到，與之前發(fā)表的數(shù)據(jù)一致。值得注意的是，B-K融合在幕上中線膠質(zhì)瘤中出現(xiàn)的頻率較高，幾乎接近全切，與之前的數(shù)據(jù)一致。

　　在術(shù)后MRI掃描中，殘余腫瘤負(fù)荷與手術(shù)改變導(dǎo)致的異常信號(hào)區(qū)分困難，特別是那些潛在的細(xì)小殘留。為了解決這種潛在的偏差，使用術(shù)后3個(gè)月的MRI來作為參考標(biāo)準(zhǔn)，而不是術(shù)后72小時(shí)的MRI，以便更好地區(qū)分殘余腫瘤負(fù)荷和術(shù)后改變導(dǎo)致的異常強(qiáng)化。