引言

　　少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤占全部膠質(zhì)腫瘤的5%-10%，通常起病于30-60歲，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤起源于少突膠質(zhì)細(xì)胞，大多數(shù)少突膠質(zhì)細(xì)抱瘤發(fā)生于成年人，腫瘤好發(fā)于大腦皮質(zhì)和大腦半球，但也可發(fā)生在小腦、腦干、脊髓和原發(fā)性軟腦膜。腫瘤生長(zhǎng)緩慢，無(wú)包膜，但與正常腦組織界限清楚，以膨脹性生長(zhǎng)為主，很多都有鈣化表現(xiàn)，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，多數(shù)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤預(yù)后優(yōu)于星形細(xì)胞瘤。盡管少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的臨床病程較長(zhǎng)，但幾乎都會(huì)縮短患者的生命。

　　在過(guò)去，少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的治療決策主要基于腫瘤分級(jí)(Ⅱ級(jí)vsⅢ級(jí))。根據(jù)2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)修訂版，現(xiàn)在確診少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤需同時(shí)存在異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突變和1p/19q共缺失。根據(jù)組織病理學(xué)特征將腫瘤分為Ⅱ級(jí)(低級(jí)別)或Ⅲ級(jí)(間變性)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。但是，在用分子學(xué)技術(shù)診斷膠質(zhì)瘤的時(shí)代，經(jīng)過(guò)放療和化療后，Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的生物學(xué)和預(yù)后差異變得微不足道。2021年更新WHO CNS 5，是繼四版（修訂）一次推出整合了組織學(xué)表型和基因表型的CNS腫瘤分類(lèi)的二次更新。其中病理分類(lèi)分級(jí)中不再有“間變性或間變型”類(lèi)型。

　　少突膠質(zhì)瘤中的關(guān)鍵基因分子標(biāo)志物解讀：

　　1.同時(shí)發(fā)現(xiàn)IDH突變和1p/19q共缺失才能確診少突膠質(zhì)瘤。

　　2.IDH——2級(jí)少突膠質(zhì)瘤中的IDH1或IDH2通常表明生存期較長(zhǎng)。

　　3.1p/19q共缺失——2級(jí)少突膠質(zhì)瘤中的1p/19q共缺失較有可能對(duì)替莫唑胺化療反應(yīng)良好。

　　4.TERT啟動(dòng)子甲基化——發(fā)現(xiàn)該生物標(biāo)志物與IDH突變和1p/19q共缺失同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，有助于確認(rèn)少突膠質(zhì)瘤的診斷。

　　本文將重點(diǎn)總結(jié)Ⅱ級(jí)IDH突變伴1p/19q共缺失型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤全切后的治療策略。

　　手術(shù)切除對(duì)于疑似彌漫性膠質(zhì)瘤患者，手術(shù)可為確診提供組織，并可緩解占位效應(yīng)引起的癥狀。與其他膠質(zhì)瘤一樣，較大限度切除是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的優(yōu)選治療方案，全切可好轉(zhuǎn)結(jié)局。但根據(jù)腫瘤的位置和范圍，只做部分切除甚至只活檢也順利可行。然而，很多時(shí)候，即便已經(jīng)實(shí)施了手術(shù)治療，仍然需要接受放化療等綜合治療。

　　因此，對(duì)于Ⅱ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤完全切除的患者或者家屬經(jīng)常會(huì)有這樣的疑惑：“手術(shù)做好了，治療就成功了？還需要其他治療嗎？”手術(shù)不能治愈少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，全部患者較終都需額外治療(即放療和化療)。標(biāo)準(zhǔn)治療方案也在與時(shí)俱進(jìn)地變化，20世紀(jì)90年代啟動(dòng)的隨機(jī)試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，在Ⅱ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，綜合治療均優(yōu)于單純放療。

　　那么，Ⅱ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤術(shù)后下一步具體怎么治療？治療策略主要有這幾個(gè)選擇：放療？化療？放療+化療？還是放化療同步？對(duì)于Ⅱ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者術(shù)后放射治療的應(yīng)用價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，目前仍未明確一些情況下額外治療的較佳時(shí)機(jī)，對(duì)于較低?；颊?。根據(jù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層結(jié)果來(lái)制訂輔助治療方案是目前指南的治療策略。

　　然而額外治療的較佳時(shí)機(jī)尚不確定，故臨床醫(yī)生在決定術(shù)后立即治療還是延遲治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況來(lái)判斷。

　　在判斷Ⅱ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者是否需立即接受術(shù)后治療時(shí)，需考慮的因素包括：

　　1.是否存在腫瘤相關(guān)的癥狀；

　　2.是否有提示結(jié)局更差的危險(xiǎn)因素：包括年齡≥40歲、術(shù)前腫瘤體大(如≥5cm)、不完全切除、組織學(xué)類(lèi)型為星形細(xì)胞、MIB-1指數(shù)升高(>3%)、無(wú)IDH突變和無(wú)1p/19q聯(lián)合缺失。

　　然而，單個(gè)危險(xiǎn)因素是相對(duì)的(包括年齡≥40歲的臨界值)，并且存在生物連續(xù)性，認(rèn)識(shí)到這點(diǎn)重要。此外，目前沒(méi)有達(dá)成一致認(rèn)同的低風(fēng)險(xiǎn)與定義，不同試驗(yàn)中有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的定義也各不相同。

　?、蚣?jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤全切后輔助治療策略

　　1、觀察的依據(jù)

　　對(duì)于大多數(shù)IDH突變伴1p/19q共缺失型Ⅱ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤全切或近全切的患者，建議在初次手術(shù)后采取“等待觀察”的方法。與低級(jí)別星形細(xì)胞瘤相比，這類(lèi)腫瘤的年增長(zhǎng)速率較慢，一些患者可能多年都無(wú)需進(jìn)一步治療。手術(shù)無(wú)法治愈，可以預(yù)期這些患者較終會(huì)在病情進(jìn)展時(shí)需要額外治療。在這種情況下，推遲放療對(duì)總生存(overall survival,OS)并無(wú)不利影響，還能推遲治療的潛在毒性。如果患者不愿接受觀察法的不確定性，則可選擇術(shù)后立即治療，不過(guò)這種方法的短期毒性更大。

　　值得注意的是，通常將年齡較大(如＞40歲)和存在神經(jīng)功能障礙作為立即行進(jìn)一步治療的支持依據(jù)，但這些都是預(yù)后因素，從未在前瞻性試驗(yàn)中檢驗(yàn)過(guò)以明確哪些患者可能獲益于早期治療，對(duì)于遺傳學(xué)一致的腫瘤。但是，由于關(guān)于放療單用或聯(lián)合丙卡巴肼+洛莫司汀+長(zhǎng)春新堿(procarbazine,lomustine,and vincristine,PCV)方案治療高危低級(jí)別膠質(zhì)瘤的放射治療腫瘤協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)9803試驗(yàn)中，界定風(fēng)險(xiǎn)的納入標(biāo)準(zhǔn)之一就是年齡＞40歲，所以一些專(zhuān)家(包括NCCN共識(shí)指南)也采用此標(biāo)準(zhǔn)，以選擇進(jìn)行術(shù)后立即治療的患者。

　　Ⅱ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤在全切后未治療的自然病程基本是從早期研究得知的，這些研究混合納入了IDH狀態(tài)未知的少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤和星形細(xì)胞腫瘤。一項(xiàng)前瞻性研究中，111例＜40歲的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者基于外科評(píng)估認(rèn)為實(shí)現(xiàn)了全切，2年和5年OS分別為99%和93%。組織學(xué)示純少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、殘留病灶<1cm且術(shù)前腫瘤<4cm的患者，2年和5年無(wú)進(jìn)展生存率(progression-free survival,PFS)分別為全切和70%。小型回顧性研究中，經(jīng)分子學(xué)確診IDH突變伴1p/19q共缺失型Ⅱ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者在全切后采取觀察，生存率與上述相近。

　　2、監(jiān)測(cè)間隔

　　監(jiān)測(cè)通常包括術(shù)后1-2年每3-6個(gè)月做1次增強(qiáng)MRI，之后每6個(gè)月1次、持續(xù)數(shù)年，然后只要沒(méi)有腫瘤復(fù)發(fā)的證據(jù)則每年1次。

　　少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤傾向于在切除腔的邊緣局部復(fù)發(fā)，解讀逐漸出現(xiàn)的微小改變可能困難。獲得新的MRI影像后，務(wù)必用可獲得的較早術(shù)后影像作為較相關(guān)的基線數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。有時(shí)醫(yī)生可能需要幾年時(shí)間才能肯定地確認(rèn)，非增強(qiáng)T2/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR)信號(hào)的微小改變或增加是明確進(jìn)展，提示腫瘤復(fù)發(fā)。發(fā)現(xiàn)微小改變不表明需立即進(jìn)一步治療，特別是對(duì)于生長(zhǎng)緩慢的病變，確定進(jìn)一步治療的正確時(shí)機(jī)可能很困難。

　　3、病情進(jìn)展時(shí)的治療

　　初次切除后采取觀察的患者若腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，其治療方案需個(gè)體化制定。治療決策要考慮的因素包括：兩次MRI對(duì)比的變化速率，腫瘤總體積，腫瘤在腦中的位置和可切除性，患者對(duì)進(jìn)一步手術(shù)的意愿，有無(wú)對(duì)比增強(qiáng)，以及進(jìn)展腫瘤的組織病理學(xué)分級(jí)。

　　其中一些較常見(jiàn)的情況如下：

　　•對(duì)于復(fù)發(fā)腫瘤體積相對(duì)較小且影像學(xué)未見(jiàn)增強(qiáng)的患者，或者不符合進(jìn)一步手術(shù)的條件或不希望進(jìn)一步手術(shù)的患者，我們通常進(jìn)行放療加化療，按照Ⅱ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案治療。

　　•對(duì)于復(fù)發(fā)腫瘤體大或迅速進(jìn)展的患者，通常需再次手術(shù)切除以減瘤、確診和分級(jí)，是無(wú)病間期較長(zhǎng)的患者和在完全分子分型之前確診腫瘤的患者。然而，在用分子學(xué)技術(shù)將腫瘤完全分類(lèi)的時(shí)代，可能不太需要組織學(xué)確認(rèn)腫瘤級(jí)別，因?yàn)閰^(qū)分Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的治療和預(yù)后意義已變得不太重要。

　　•對(duì)于大多數(shù)接受了再次切除的IDH突變伴1p/19q共缺失型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，術(shù)后治療包括放療和化療，與下述新診斷患者相同。偶有少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)患者在全切后，選擇再次隨診觀察一段時(shí)間，之后再進(jìn)一步治療。

　?、蚣?jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤預(yù)后

　　預(yù)后盡管少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的臨床病程較長(zhǎng)，但幾乎都會(huì)因?yàn)槟[瘤較終加速生長(zhǎng)和對(duì)現(xiàn)有治療耐藥而縮短患者的生命。過(guò)去的人群研究或多中心試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低級(jí)別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的中位OS為10-15年，10年生存率為51%。不過(guò)，這些估計(jì)值是基于2016年WHO分型以前的組織病理學(xué)診斷，當(dāng)時(shí)WHO還未引入少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)和分子學(xué)綜合診斷，而且包含了范圍更廣的腫瘤，其中許多腫瘤可能預(yù)后較差。根據(jù)關(guān)于放療單用或與化療聯(lián)用的多中心隨機(jī)試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，存在1p/19q共缺失的Ⅱ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者經(jīng)放療加PCV化療后的中位生存期可能接近20年。

　　特別注意：兒童Ⅱ級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤術(shù)后可以放療嗎？

　　由于兒童對(duì)放療的耐受性更差，特別是高劑量的放療對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重的影響。24Gy以上照射可使智商下降，3歲以下患兒放療后的智能損傷會(huì)影響其未來(lái)生存質(zhì)量；丘腦下部-垂體放療總劑量25～50Gy，即可發(fā)生發(fā)育障礙，乳汁異常分泌等垂體功能不全，一般在放療后2～9年發(fā)病。生長(zhǎng)發(fā)育期兒童椎體照射量達(dá)20Gy以上時(shí)，可出現(xiàn)明顯的椎體發(fā)育障礙，由此造成受照射椎體的形狀、大小異常。如患兒接受全脊柱照射，日后即可出現(xiàn)上身短、下身長(zhǎng)的體型及由此而發(fā)生的胸廓畸形，甚至引起身高低于正常標(biāo)準(zhǔn)。同理如作一側(cè)脊柱照射，可造成脊柱側(cè)彎畸形，放療頸部時(shí)，更易造成歪頸。在作脊柱照射及胸腹部腫瘤放療包括脊柱時(shí)，脊髓通常不同程度地受到照射，如超劑量照射可能出現(xiàn)一過(guò)性放射性脊髓病，其典型臨床表現(xiàn)為低頭時(shí)向足跟部放射的麻木感。該癥狀可自愈，也可能繼之出現(xiàn)肢體麻木無(wú)力、運(yùn)動(dòng)障礙，即為慢性放射性脊髓病的臨床表現(xiàn)。因此，兒童放療時(shí)注意限制總劑量，增加分割次數(shù)，盡量不合并化療或盡量限制化療藥物的劑量，盡可能減少放療的損傷。

　　近幾年，技術(shù)的進(jìn)步也催生了放療領(lǐng)域的新式“武器”——質(zhì)子束療法(Proton Beam Therapy，也稱(chēng)質(zhì)子治療)，相對(duì)比傳統(tǒng)X射線放療，質(zhì)子治療適用于膠質(zhì)瘤、顱咽管瘤、髓母細(xì)胞瘤等多種腦腫瘤，能準(zhǔn)確“打擊”癌細(xì)胞且副作用小，進(jìn)而有助于提高患者5年生存率以及生活質(zhì)量，對(duì)于患者可以說(shuō)是較為友好的“放療利器”。對(duì)于兒童腦瘤患者來(lái)說(shuō)，可以避免有常規(guī)化療引起的聽(tīng)力喪失、認(rèn)知功能障礙、智力影響等。

　　總結(jié)：

　　對(duì)于WHOⅡ級(jí)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后放射治療的應(yīng)用價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，主要在對(duì)術(shù)后放療時(shí)機(jī)和遠(yuǎn)期放射性神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層結(jié)果來(lái)制訂輔助治療方案是目前指南的治療策略。

　　參考資料：

1. 　　1、The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System：clinial implications.Neuro-oncology.2021.
2. 　　2、2021 NCCN腦膠質(zhì)瘤患者指南
3. 　　3、doi:10.1002/cncr.31158

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