膠質瘤放療會影響成人的認知功能嗎？

發(fā)布時間：2022-12-18 19:05:07 | 閱讀：次| 關鍵詞：

認知是指人腦接受外界信息處理轉換成內(nèi)在心理活動，從而獲取或應用知識的過程，包括記憶、語言、理解等方面，認知障礙是指上述認知功能一項或多項受損。有數(shù)據(jù)顯示＜10Gy電離輻射即可引起沒有組織病理學改變的記憶損傷［

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　　認知是指人腦接受外界信息處理轉換成內(nèi)在心理活動，從而獲取或應用知識的過程，包括記憶、語言、理解等方面，認知障礙是指上述認知功能一項或多項受損。有數(shù)據(jù)顯示＜10Gy電離輻射即可引起沒有組織病理學改變的記憶損傷［１］。ICRP118號報告指出成人接受10Gy腦部照射可有細微生物學改變，兒童接受1～2Gy腦部照射即可能產(chǎn)生長期認知缺陷，嬰兒接受＞０.１Gy腦部照射成年后即可能出現(xiàn)長期認知損害［２］。Gondi等［３］對肺癌患者行預防性腦照射(36Gy），放療后半年觀察其認知功能，有＞20％～40％患者較未照射者出現(xiàn)認知損傷，１年時發(fā)生的可能性更大。

腦干<a href='/jiaozhiliu/' target='_blank'><u>膠質瘤</u></a>手術

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　　目前認為電離輻射引起認知損傷，主要包括多項海馬依賴性學習、記憶能力的損傷［４］。其具體機制尚不清楚，近年來對該發(fā)生機制展開了相關研究［５］，主要認為與神經(jīng)發(fā)生障礙、腦內(nèi)炎癥反應、腦內(nèi)血管損傷等有關，其中神經(jīng)發(fā)生障礙被普遍認為是放射性認知功能損害關鍵因素之一［６］。電離輻射控制神經(jīng)發(fā)生主要通過兩條途徑實現(xiàn)：一是直接損傷神經(jīng)干或前體細胞，降低其增殖、分化能力，射線損傷分裂期神經(jīng)干或前體細胞時如損傷無法及時修復細胞就會被誘導凋亡；二是改變腦內(nèi)微環(huán)境，射線能引發(fā)腦內(nèi)炎癥反應、氧化應激反應，改變神經(jīng)發(fā)生微環(huán)境使其受控制。

　　一、電離輻射通過直接損傷神經(jīng)干或前體細胞控制神經(jīng)發(fā)生的分子水平研究

　　電離輻射對于神經(jīng)干或前體細胞的直接損傷主要表現(xiàn)為損傷胞內(nèi)的ＤＮＡ，致ＤＮＡ堿基序列出差錯、染色體結構或數(shù)量發(fā)生異常。ＤＮＡ雙鏈斷裂是電離輻射造成的較有害的ＤＮＡ損傷形式［７］。非同源性ＤＮＡ末端連接修復是成年大腦內(nèi)較主要ＤＮＡ損傷修復方式，有數(shù)據(jù)顯示對大鼠進行全腦照射達20Gy時，損傷超過了自身ＤＮＡ雙鏈斷裂的修復能力，非同源性ＤＮＡ末端連接相關修復基因ｍＲＮＡ和蛋白表達水平不再進一步升高［８?９］。當損傷無法及時修復時細胞則啟動凋亡機制，發(fā)生程序化死亡，導致神經(jīng)干或前體細胞、功能性神經(jīng)元數(shù)量減少，由此神經(jīng)發(fā)生受控制。已有研究發(fā)現(xiàn)若干蛋白分子及其相關通路參與神經(jīng)發(fā)生調(diào)節(jié)。

　?。保?3參與了電離輻射控制神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)：ｐ53對于ＤＮＡ損傷修復、凋亡、細胞周期的調(diào)節(jié)等過程都有重要作用。研究還發(fā)現(xiàn)ｐ53對神經(jīng)發(fā)生中細胞更新起著重要調(diào)節(jié)作用［９］，同時神經(jīng)干或前體細胞凋亡也與ｐ53反式激活能力有關。Ｕｂｅｒｔｉ等［１０］用γ射線對ｐ53?／?及ｐ53＋／＋小鼠行全身照射，發(fā)現(xiàn)兩組小鼠海馬齒狀回中ｐ34ｃｄｃ２（海馬齒狀回增殖早期標志物）陽性細胞在照后3ｈ均明顯減少，10ｈ后開始回升，ｐ53?／?組陽性細胞數(shù)在24ｈ內(nèi)可恢復至某一控制值，而ｐ53＋／＋組需8ｄ才可恢復。由此提出ｐ53參與了電離輻射控制神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控，其敲除可加快神經(jīng)發(fā)生的恢復。隨后Ａｒｍｅｓｉｌｌａ?Ｄｉａｚ等［１１］課題組研究也發(fā)現(xiàn)ｐ53可影響小鼠腦內(nèi)神經(jīng)干或前體細胞的自我更新、分化。

　?。玻拢模危茖﹄婋x輻射控制神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)作用：ＢＤＮＦ對神經(jīng)干或前體細胞的生長、分化有重要作用，可保護神經(jīng)元免受損傷、好轉神經(jīng)元狀態(tài)、促進損傷神經(jīng)元再生、分化及神經(jīng)發(fā)生等生物效應。ＢＤＮＦ?ｐＣＲＥＢ信號的增強還有助于增加海馬區(qū)新生神經(jīng)元的數(shù)目。Ｓｏｎ等［１２］的研究顯示，電離輻射作用于大腦后１～３個月內(nèi)海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生障礙、海馬依賴性的行為失調(diào)與ｍＲＮＡ編碼的突觸可塑性相關信號分子的下調(diào)有關，ＢＤＮＦ即為這類信號分子。ＢＤＮＦ可增強突觸反應，通過調(diào)節(jié)海馬區(qū)長時程增強作用來發(fā)揮其保護效應。未活化的ＣＲＥＢ與ＢＤＮＦ的啟動子結合促使ＣＲＥＢ磷酸化，將轉錄因子招募至啟動子處，使得ＢＤＮＦ編碼的ｍＲＮＡ被轉錄，發(fā)揮其對神經(jīng)干或前體細胞的保護作用。研究顯示電離輻射后海馬區(qū)基礎的ＢＤＮＦ?ＣＲＥＢ信號明顯減弱，提示全腦照射導致海馬區(qū)ＢＤＮＦ表達水平及ＣＲＥＢ磷酸化程度明顯降低，控制神經(jīng)發(fā)生，出現(xiàn)某些學習、記憶能力的缺失。本課題組研究發(fā)現(xiàn)30Gy全腦照射可快速明顯控制小鼠神經(jīng)發(fā)生，同時ＢＤＮＦ?ｐＣＲＥＢ信號途徑相關基因及蛋白表達明顯受控制，然而給予ＨＤＡＣ控制劑ＴＳＡ后發(fā)現(xiàn)小鼠腦內(nèi)ＢＤＮＦ相關轉錄基因受控制程度明顯減輕，神經(jīng)發(fā)生得到好轉［１３］。其結果提示全腦電離輻射后或許可通過控制ＨＤＡＣ來激活ＢＤＮＦ?ｐＣＲＥＢ途徑，從而減輕神經(jīng)發(fā)生受控制的程度。另外，研究還發(fā)現(xiàn)ＢＤＮＦ?ｐＣＲＥＢ信號途徑也參與了強迫輪轉鍛煉好轉全腦照射控制神經(jīng)發(fā)生作用的過程［１３?１４］。

　?。常樱希娜毕菘珊棉D電離輻射后神經(jīng)發(fā)生受控制的程度：ＳＯＤ根據(jù)其在細胞的不同位置可分為ＳＯＤ１、ＳＯＤ２、ＳＯＤ３，其中ＳＯＤ１位于細胞質中，ＳＯＤ２位于線粒體內(nèi)，而ＳＯＤ３（ＥＣ?ＳＯＤ）則位于細胞外。Ｒｏｌａ等［１５］課題組早期發(fā)現(xiàn)ＳＯＤ３敲除小鼠腦內(nèi)神經(jīng)發(fā)生基線水平低于野生型小鼠，而５Ｇｙ照射后野生型小鼠腦內(nèi)神經(jīng)發(fā)生明顯受控制，ＥＣ?ＳＯＤ敲除小鼠未見明顯改變。為探討內(nèi)在機制，該課題組進一步建立了新的小鼠模型，使其體內(nèi)ＥＣ?ＳＯＤ高表達于成熟神經(jīng)元內(nèi)，其他部位不表達［１６］。作者使用這３種小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，ＯＥ小鼠神經(jīng)發(fā)生的變化與ＥＣ?ＳＯＤ敲除小鼠變化一致；同時發(fā)現(xiàn)小鼠腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子（Ｎｔｆ３、ＢＤＮＦ等）、控制軸突或樹突生長的分子水平受到ＥＣ?ＳＯＤ、電離輻射等的調(diào)控。由此提出受照ＯＥ小鼠腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子水平升高，減輕了其腦內(nèi)神經(jīng)發(fā)生的控制程度，該具體機制尚不清楚，可能與ｐＣＲＥＢ?ＥＲＫ１／２途徑的活化有關。同時該課題組還對其他ＳＯＤ進行了研究，5GyＸ射線照射２個月后檢測海馬齒狀回新生神經(jīng)干細胞狀態(tài)，獲得了與ＳＯＤ３類似結果［１７］。小鼠海馬受照后不同ＳＯＤ均不同程度地參與了電離輻射對海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生的控制［１８］，而ＳＯＤ敲除程度上可減輕輻射對其控制作用。這與人們對于ＳＯＤ一貫的理解有出入———過去認為ＳＯＤ可清除氧自由基，減輕全腦照射所致腦內(nèi)炎癥反應，好轉海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生。這些看似矛盾的現(xiàn)象仍需進一步研究。

　?。矗茫茫遥矊﹄婋x輻射后神經(jīng)發(fā)生的作用：ＣＣＲ２可在神經(jīng)干或前體細胞、海馬神經(jīng)元上持續(xù)表達。Ｂｅｌａｒｂｉ等［１９］課題組對ＣＣＲ２敲除小鼠研究發(fā)現(xiàn)１０Ｇｙ照射引起野生型小鼠空間學習、記憶能力受損，腦內(nèi)新生神經(jīng)元的分布發(fā)生變化；海馬區(qū)Ａｒｃ蛋白表達改變，而ＣＣＲ２敲除小鼠未發(fā)生上述變化。

　　由此得出ＣＣＲ２的敲除可在程度上保護功能性神經(jīng)元免受輻射損傷。Ａｃｈａｒｙａ等［２０］課題組在低劑量照射下獲得了相似的結果，證實了ＣＣＲ２對于輻射致神經(jīng)發(fā)生障礙的調(diào)節(jié)作用。

　　５．ＢＭＰ２參與了電離輻射控制神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)：研究發(fā)現(xiàn)電離輻射引起神經(jīng)干細胞ＤＮＡ損傷后激活介導ＪＡＫ?ＳＴＡＴ的ＢＭＰ２信號途徑，促進衰老細胞向星形膠質細胞分化，同時還分泌細胞因子（如ＩＬ?６、ＩＬ?８）正反饋激活ＢＭＰ２／ＪＡＫ?ＳＴＡＴ信號途徑，使得功能性神經(jīng)元比例降低，控制了神經(jīng)發(fā)生［２１］。

　　６．ＴｒｋＢ激動劑可好轉全腦照射后的神經(jīng)發(fā)生障礙：近年來發(fā)現(xiàn)全腦電離輻射后ＴｒｋＢ（ＢＤＮＦ高親和力受體）激動劑可程度減輕認知損傷，研究表明全腦照射后給予小鼠連續(xù)３周皮下注射ＤＨＦ（ＴｒｋＢ激動劑），增強ＴｒｋＢ活性，保護突觸相關蛋白、增加樹突密度，從而提高新生神經(jīng)元的長期存活能力，調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生［２２］。

　?。罚危疲粒裕悖磳ｑR區(qū)神經(jīng)發(fā)生控制的調(diào)節(jié)作用：目前研究表明ＮＦＡＴｃ４主要表達于海馬齒狀回，受神經(jīng)元細胞中Ｌ型鈣通道及ＧＳＫ?３信號的調(diào)節(jié)，可被ＢＤＮＦ激活，調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生［２３］。少見電離輻射作用下該分子的相關文獻，亟需進一步研究。

　　二、電離輻射通過改變腦內(nèi)微環(huán)境控制神經(jīng)發(fā)生的分子機制研究

　　小膠質細胞靜息狀態(tài)下是維持腦內(nèi)神經(jīng)發(fā)生的基礎，為腦內(nèi)神經(jīng)干或前體細胞、神經(jīng)元的生長提供營養(yǎng)支持，然而活化狀態(tài)下則會釋放促炎性介質。電離輻射使腦內(nèi)ＲＯＳ水平明顯提高，引起小膠質細胞過度增生、活化，促發(fā)炎癥反應、氧化應激反應，打破微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，控制神經(jīng)發(fā)生［２４］。

　　１．ＴＡＭ受體可控制促炎性因子的釋放，好轉腦內(nèi)炎性反應：ＴＡＭ受體主要存在于小膠質細胞、星形膠質細胞中，通過調(diào)節(jié)小膠質細胞的細胞因子信號來維持正常的海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生。Ｊｉ等［２５］課題組研究發(fā)現(xiàn)ＴＡＭ受體敲除通過提高ＭＡＰＫ、ＮＦ?κＢ的活性來提高促炎性細胞因子（ＩＬ?６為主）的釋放，放大炎癥效應，導致神經(jīng)發(fā)生受損。隨后該課題組深入研究發(fā)現(xiàn)：

　?。ǎ保裕粒褪荏w可通過維持血腦屏障的完整性來保護海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生［２７］；

　?。ǎ玻裕粒褪荏w通過上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子，如ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＴ?３等的表達或調(diào)節(jié)ＥＲＫ等下游信號分子來影響神經(jīng)干細胞的增殖、分化［２６?２７］。對Ｔｙｒｏ３?／?Ａｘｌ?／?Ｍｅｒｔｋ?／?小鼠研究發(fā)現(xiàn)，ＥＲＫ磷酸化作用增強，控制了Ｋｌｆ４活性，致神經(jīng)干細胞自我更新減弱，影響海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生。

　?。玻停牛?ＥＲＫ１／２信號途徑參與介導電離輻射小膠質細胞觸發(fā)的炎癥反應：全腦照射引起小膠質細胞過度活化，引發(fā)腦內(nèi)炎癥反應，打破微環(huán)境。電離輻射可引起ＡＰ?１蛋白活化。ｃ?Ｊｕｎ是ＡＰ?１的成分之一，它可調(diào)節(jié)編碼炎癥、細胞因子等基因的表達，從而維持ＡＰ?１結合位點的一致性，是調(diào)節(jié)腦內(nèi)炎癥反應的重要分子。研究表明受照后ＲＯＳ水平提高，ＰＫＣα、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２磷酸化作用增強，ＮＦ?κＢ、ＡＰ?１活性增強，促炎癥分子cox-２、ＭＣＰ?１、ＩＬ?１β、ＴＮＦ?α增加，從而激活小膠質細胞內(nèi)ＥＲＫ信號途徑，通過調(diào)節(jié)ｃ?Ｊｕｎ轉錄活性控制炎性基因的表達［２８］。將ＭＥＫ?ＥＲＫ１／２信號途徑阻滯能夠控制ｃ?Ｊｕｎ活性，從而影響其轉錄活性，控制炎性基因的表達，好轉海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生。Ｗｕ等［２９］課題組在研究人參皂莢（Ｒｇ１）的神經(jīng)保護作用時發(fā)現(xiàn)ＭＥＫ?ＥＲＫ１／２信號途徑也參與其中，Ｒｇ１通過刺激ＥＲＫ１／２、Ａｋｔ磷酸化來活化糖皮質激素受體，促進小鼠胚胎干細胞向神經(jīng)干細胞系分化。由此提出，或許ＭＥＫ?ＥＲＫ１／２信號途徑還通過調(diào)節(jié)胚胎干細胞向神經(jīng)干細胞系的分化來好轉神經(jīng)發(fā)生，因而仍值得進一步研究。

　　３．ＮＦ?κＢ途徑激活后促進釋放炎性介質，改變腦內(nèi)微環(huán)境控制神經(jīng)發(fā)生：ＮＦ?κＢ參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞增殖、分化、死亡等多個過程，近年來研究發(fā)現(xiàn)它對成年腦內(nèi)突觸可塑性、記憶形成等也有重要的調(diào)控作用［７］。研究報道電離輻射引起ＤＮＡ雙鏈斷裂后，快速激活ＮＦ?κＢ途徑，ｐ６５／ｐ５０與ＩκＢ分離，ｐ６５進入核內(nèi)調(diào)節(jié)基因轉錄，促炎性介質ＩＬ?κＢ、ＩＬ?６等快速釋放，從而控制神經(jīng)發(fā)生［７］。

　?。矗郑牛牵?、ＩＧＦ?Ｉ對抗腦內(nèi)促炎性因子，減輕炎癥反應，好轉神經(jīng)發(fā)生：Ｗｏｎｇ?Ｇｏｏｄｒｉｃｈ等［３０］課題組在研究輪轉運動對于全腦照射致神經(jīng)發(fā)生受控制的作用時發(fā)現(xiàn)，全腦照射后海馬區(qū)ＶＥＧＦ、ＩＧＦ?Ｉ等神經(jīng)營養(yǎng)因子表達水平受到不同程度的控制，促炎性細胞因子表達量明顯提高。給予小鼠輪轉訓練后，腦內(nèi)ＶＥＧＦ、ＩＧＦ?Ｉ等表達量提高，促炎性細胞因子表達量降低，腦內(nèi)神經(jīng)發(fā)生得到好轉。

　　三、其他

　?。恚椋遥危良易迥軌蛟谵D錄后水平通過調(diào)節(jié)ｍＲＮＡ降解或控制翻譯來調(diào)節(jié)基因的表達，對神經(jīng)發(fā)生有重要調(diào)節(jié)作用［３１］。ＰＤＧＦ?ＢＢ在神經(jīng)干、祖細胞的增殖調(diào)控中有著至關重要的調(diào)節(jié)作用，ｍｉＲ?９為其下游基因，主要通過與ＭＣＰＩＰ１相互作用來控制核受體ＴＬＸ的表達參與神經(jīng)祖細胞的增殖及遷移［３２］；同時還可激活ＮＦ?κＢ、ＣＲＥＢ信號途徑等來發(fā)揮作用。關于ｍｉＲＮＡ是否參與了電離輻射對神經(jīng)發(fā)生的控制的報道還有限，需更多的研究。

　　小結

　　隨著放療領域各項技術的不斷改進和完善，在典型放射性腦壞死、脫髓鞘改變等放療不良反應逐漸減少的今天，海馬依賴性認知障礙已成為放射性腦損傷常見不良反應，嚴重影響了患者遠期生活質量。神經(jīng)發(fā)生障礙是放射性認知損傷的關鍵因素之一，如今已成為研究熱點。目前對電離輻射導致神經(jīng)發(fā)生障礙的分子機制已有了解，研究發(fā)現(xiàn)若干蛋白質分子、ｍｉＲＮＡ及其相應通路參與了電離輻射導致神經(jīng)發(fā)生障礙過程，這為今后臨床防治奠定了重要基礎。然而參與電離輻射致神經(jīng)發(fā)生障礙的分子機制復雜，現(xiàn)有研究顯示電離輻射致神經(jīng)發(fā)生障礙與海馬區(qū)細胞ＤＮＡ損傷修復能力有關，因而有必要深入研究神經(jīng)發(fā)生障礙的分子機制。

　　資料來源——本文作者：蘇州大學附屬二醫(yī)院放療科黃萍、張力元、田野；蘇州大學醫(yī)學部放射醫(yī)學與防護學院楊紅英；通信作者：張力元；本文發(fā)表在中華放射腫瘤學雜志2017年4月26卷4期