管理患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的老年患者提出了一系列獨(dú)特的挑戰(zhàn)，包括缺乏可用數(shù)據(jù)，這限制了基于證據(jù)的建議。新診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者中有近一半年齡超過65歲，這是醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中用于識別老年人口的常見臨界點(diǎn)。目前70歲以下具有令人滿意的性能狀態(tài)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是較大順利切除，然后進(jìn)行60Gy的放射治療（在6周內(nèi)以30個(gè)部分遞送）并同時(shí)使用替莫唑胺化療，然后進(jìn)行輔助治療。目前尚未就70歲以上患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者提供較佳治療方案達(dá)成共識。然而，MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài) - 在治療決策中具有價(jià)值。加拿大癌癥試驗(yàn)組的III期CE6研究結(jié)果挑戰(zhàn)了老年人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的現(xiàn)有治療范例。本綜述討論了治療65歲以上患者膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的較佳實(shí)踐，并強(qiáng)調(diào)了照顧這一特定患者群體的管理問題。

腦膠質(zhì)瘤能治愈嗎?_治療

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（以前也稱為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）是成人中較常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤。盡管有較佳治療方法，但總體平均生存期不到15個(gè)月，老年人的生存率顯著降低。65至74歲患者的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤2年生存率僅為8.9％，75歲以上患者為3.2％。在美國，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)病率為每10萬人3.2例，年齡中位數(shù)起病時(shí)為64歲。美國近一半的新診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者年齡超過65歲，這是“老年人”常見的基于年齡的定義。

　　一般人群中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)

　　在患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的18至70歲個(gè)體的一般人群中，2級證據(jù)支持較大水平的順利切除腫瘤。 切除范圍是總生存期（OS）的獨(dú)自評估因子。歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）/加拿大國家癌癥研究所（NCIC）的具有里程碑意義的隨機(jī)對照試驗(yàn)建立了當(dāng)前膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的術(shù)后護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，1級證據(jù)支持放射治療（RT）并聯(lián)合替莫唑胺化療，其次是佐劑替莫唑胺。EORTC / NCIC試驗(yàn)顯示，對于18至70歲且具有良好表現(xiàn)狀態(tài)的患者，單獨(dú)放療（12.1個(gè)月）聯(lián)合放療和化療（14.6個(gè)月）的OS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著好轉(zhuǎn)。

　　對老年患者膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的不同關(guān)注

　　由于很少有隨機(jī)對照試驗(yàn)納入70歲以上的患者，因此對老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的循證建議是有限的。此外，現(xiàn)有研究沒有使用一致的化療方案或RT方案。對EORTC / NCIC研究進(jìn)行的5年隨訪的亞組分析表明，隨著年齡的增長，聯(lián)合治療的益處下降。然而，2至5年的分析顯示60歲以上患者聯(lián)合治療的益處。在接受聯(lián)合治療的組中，12歲以上的患者中有12.3％在3歲時(shí)存活，而在有RT的治療組中有2.3％存活，表明聯(lián)合治療的存活率提高了4倍。雖然接受該方案的60歲以上患者的中位OS沒有增加，但是一組患者的長期生存率有所好轉(zhuǎn)。 在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，對于老年患者的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方法存在分歧，一些作者單獨(dú)支持RT或使用替莫唑胺單藥治療，其他人建議聯(lián)合RT與化療，遵循EORTC / NCIC制定的方案。

　　他們的標(biāo)志性研究 本綜述將討論治療65歲以上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的較佳實(shí)踐護(hù)理，并強(qiáng)調(diào)在老年人群中治療這種惡性腫瘤的獨(dú)特問題。對于老年患者的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方法存在分歧，一些作者單獨(dú)支持RT或單藥治療替莫唑胺，其他人建議聯(lián)合RT與化療，遵循EORTC / NCIC在其具有里程碑意義的研究后制定的方案。本綜述將討論治療65歲以上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的較佳實(shí)踐護(hù)理，并強(qiáng)調(diào)在老年人群中治療這種惡性腫瘤的獨(dú)特問題。對于老年患者的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方法存在分歧，一些作者單獨(dú)支持RT或單藥治療替莫唑胺，其他人建議聯(lián)合RT與化療，遵循EORTC / NCIC在其具有里程碑意義的研究后制定的方案。本綜述將討論治療65歲以上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的較佳實(shí)踐護(hù)理，并強(qiáng)調(diào)在老年人群中治療這種惡性腫瘤的獨(dú)特問題。

　　定義'老年人'

　　尚未確定神經(jīng)腫瘤學(xué)界“老年人”的標(biāo)準(zhǔn)定義； 然而，大約50％的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在診斷時(shí)年齡為65歲或以上。在關(guān)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，術(shù)語老年人通常指的是年齡超過65或70歲的患者。大多數(shù)臨床試驗(yàn)排除了70歲以上的患者； 因此，這一人群的高級數(shù)據(jù)有限。尚不清楚高齡患者的腫瘤是否具有尚未鑒定的不同分子或表觀遺傳標(biāo)記。多項(xiàng)研究顯示，與年齡相比，性能狀態(tài)和合并癥狀更能指示生存和治療耐受性，因?yàn)閷δ贻p膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)已明確定義，

　　為什么老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者構(gòu)成不同的臨床人群

　　年齡是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中OS的獨(dú)自預(yù)后因素。來自美國中央腦腫瘤登記處的數(shù)據(jù)顯示，在45至54歲之間的22.2％的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的OS為2年，而65至74歲的患者為8.3％。其他生存預(yù)后因素包括切除范圍，腫瘤大小，表現(xiàn)狀態(tài)和IDH1的存在基于年齡，表現(xiàn)狀態(tài)和切除范圍對437名年齡大于70歲的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行遞歸分區(qū)分析，得出4個(gè)預(yù)后亞組。年齡小于75.5歲且接受任何程度切除的患者的中位OS為8.5個(gè)月，而年齡大于75.5歲且接受全部或部分切除的患者的中位OS為7.7個(gè)月。接受活檢的患者表現(xiàn)更差：Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)（KPS）≥70的患者中位OS為4.3個(gè)月，而接受相同手術(shù)的KPS <70的患者存活3.1個(gè)月。

　　高齡的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者更有可能進(jìn)行診斷性活檢，不太可能較大限度地切除腫瘤，并且通常接受的治療效果低于年輕患者。此外，患者的提供者可能對此有所保留。施用較大療法，因?yàn)槔夏昊颊咄ǔ＞哂杏绊懫淠褪苤委熌芰Φ纳項(xiàng)l件。老年患者通常接受多種藥物治療，器官儲備減少，表現(xiàn)為骨髓控制，免疫反應(yīng)減弱或神經(jīng)認(rèn)知下降。對老年患者治療效果較差的其他解釋包括社會資源減少； 看護(hù)人的限制； 提供者強(qiáng)加的治療偏見；

　　老年人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子特征

　　高齡患者可能表現(xiàn)出明顯的分子腫瘤特征，尚未闡明。老年患者的診斷活檢通常不能提供足夠的組織用于腫瘤的分子表征。有興趣使用生物標(biāo)志物或分子標(biāo)志來鑒定可能從特定治療中獲得較大益處的老年患者。已經(jīng)提出IDH1的突變比高級別膠質(zhì)瘤患者的組織學(xué)分級具有更大的預(yù)后價(jià)值。IDH1突變的存在指示繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，傳達(dá)更有利的預(yù)后，并且涉及腫瘤發(fā)生； 目前正在研究IDH1突變作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療靶點(diǎn)。 IDH1 這種突變在老年人群中很少見，并且在NOA-08和北歐試驗(yàn)合并的376個(gè)樣本中只有5個(gè)被鑒定出來。

　　來自NOA-08和北歐試驗(yàn)的數(shù)據(jù)的亞組分析表明，MGMT啟動(dòng)子甲基化預(yù)示著對替莫唑胺的有利反應(yīng)； 然而，這兩項(xiàng)研究都無法肯定地回答這個(gè)問題。MGMT是一種DNA修復(fù)蛋白，可以減弱烷化化療的效果。通過啟動(dòng)子高甲基化鑒定的MGMT的表觀遺傳沉默下調(diào)DNA修復(fù)，并且當(dāng)用烷基化劑如替莫唑胺治療時(shí)，與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的存活率提高有關(guān)。有幾個(gè)團(tuán)體提出了MGMT 甲基化狀態(tài)可用于鑒定可能受益于加入烷化化療的老年患者。了解老年人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子和表觀遺傳景觀有可能使當(dāng)前治療方式個(gè)性化，識別新的療法，并增加預(yù)后價(jià)值。術(shù)切除范圍

　　根據(jù)幾項(xiàng)觀察性研究，建議對新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行較大切除并保留神經(jīng)功能。回顧性研究表明，與65歲以上匹配的KPS，治療和腫瘤部位的患者進(jìn)行活檢相比，近完全切除增強(qiáng)腫瘤可提高生存率。除了幾項(xiàng)非隨機(jī)研究外，北歐和NOA-08試驗(yàn)的亞組分析表明，與單獨(dú)活檢相比，老年人的中位OS與減壓手術(shù)相比有所好轉(zhuǎn)。顯示，前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)顯示了生存獲益。缺乏膠質(zhì)母細(xì)胞瘤老年患者活檢時(shí)較大順利切除率； 然而，顯然需要獲得足夠的組織用于分子分析，

　　RT

　　在EORTC / NCIC研究之前，外部束分次RT是一般人群中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療方法多年。一些研究表明，RT對老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者有益。對超過70歲的2,836名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行監(jiān)測，流行病學(xué)和較終結(jié)果計(jì)劃數(shù)據(jù)庫分析，結(jié)果顯示，手術(shù)聯(lián)合RT治療的OS為8個(gè)月，而單用RT治療的患者為4個(gè)月，患者為3個(gè)月。僅手術(shù)。前替莫唑胺時(shí)代的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)包括85名70歲及以上患有III級或IV級膠質(zhì)瘤的患者，與僅支持性護(hù)理相比，在28個(gè)級分中顯示出從RT到50.4Gy的總劑量的存活益處。患者中位OS增加58％（29.1周對16。

　　之前的一項(xiàng)研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)RT（60 Gy，30個(gè)分?jǐn)?shù)）相比，大分割RT（40 Gy，15個(gè)分?jǐn)?shù)）的非劣效性，中位OS分別為5.6個(gè)月和5.2個(gè)月。使用大分割RT，分?jǐn)?shù)較少但輻射劑量較高； 這種方法的基本原理是，大分割治療可以減少體弱患者的治療時(shí)間，減少對腫瘤的總輻射劑量。2012年北歐試驗(yàn)招募了342名年齡超過60歲的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者（中位年齡70歲），比較標(biāo)準(zhǔn)RT（60Gy，30次分?jǐn)?shù)）和大分割方案（34Gy，10次）和替莫唑胺化療。與60 Gy的標(biāo)準(zhǔn)放射治療相比，大分割放射治療或單藥替莫唑胺治療可獲得更高的中位OS，中位OS時(shí)間分別為7.5,8.3和6.5個(gè)月。

　　與歷史對照組相比，60Gy RT治療組患者的OS降低，但并非全部癌癥中心都將患者分配到該研究的這一組。特別是，與60 Gy的標(biāo)準(zhǔn)RT相比，70歲以上的患者受益于大分割RT; 1年生存率增加一倍以上，分別為18％和7％。 未報(bào)告QOL數(shù)據(jù)。特別是，與60 Gy的標(biāo)準(zhǔn)RT相比，70歲以上的患者受益于大分割RT; 1年生存率增加一倍以上，分別為18％和7％。未報(bào)告QOL數(shù)據(jù)。特別是，與60 Gy的標(biāo)準(zhǔn)RT相比，70歲以上的患者受益于大分割RT; 1年生存率增加一倍以上，分別為18％和7％。 未報(bào)告QOL數(shù)據(jù)。

　　化療

　　替莫唑胺是一種口服烷化化療和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一線化療。與年齡無關(guān)，MGMT啟動(dòng)子甲基化患者對替莫唑胺的反應(yīng)有所好轉(zhuǎn)。老年MGMT患者甲基化膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和功能不良或顯著合并癥不適合放射和化療聯(lián)合治療的候選人，可能受益于使用單藥替莫唑胺化療。對70歲以上功能狀態(tài)差（KPS≤70）的患者進(jìn)行單臂前瞻性替莫唑胺試驗(yàn)的研究人員得出結(jié)論，單藥替莫唑胺具有可接受的毒性特征。該研究表明，與歷史對照組相比，OS中位數(shù)延長，并且三分之一的登記患者的表現(xiàn)狀態(tài)明顯增加。

　　如前所述，北歐試驗(yàn)將不同的放射方案與單藥替莫唑胺進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，對于單藥替莫唑胺治療的70歲以上患者或以34Gy分次降壓RT治療10個(gè)患者，OS無顯著差異。替莫唑胺和大分割RT均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)RT（60Gy，30分）。患者M(jìn)GMT時(shí)相比，與替莫唑胺治療的啟動(dòng)子甲基化表現(xiàn)在OS 2.9個(gè)月增加（9.7個(gè)月對6.8個(gè)月），MGMT -unmethylated患者。NOA-08隨機(jī)研究使用不同的替莫唑胺給藥方案100 mg / m 2每隔一周進(jìn)行7天，并將該方案與60-Gy RT治療相比較，患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（占研究人群的89％）或間變性星形細(xì)胞瘤（占研究人群的11％），年齡超過65歲且患有KPS> 60。OS在兩個(gè)治療組中相似。再次證實(shí)MGMT啟動(dòng)子甲基化評估接受替莫唑胺治療的患者的中位OS好轉(zhuǎn)，但對RT組的結(jié)果沒有顯著影響。

　　上述研究強(qiáng)調(diào)了在患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的老年患者中獲得分子標(biāo)記的重要性。甲基化MGMT或表現(xiàn)不佳的患者，或那些不愿接受RT治療的患者，仍可能從單藥替莫唑胺中獲益。沒有高甲基化MGMT的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者對更合適的治療有明顯的未滿足需求。合治療：RT化療

　　具有里程碑意義的EORTC / NCIC研究顯示，對于18至70歲的患者，使用聯(lián)合RT和替莫唑胺化療可好轉(zhuǎn)OS，與單獨(dú)使用RT相比，東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）0至2具有良好的表現(xiàn)。有證據(jù)支持替莫唑胺在聯(lián)合治療中使用時(shí)可增強(qiáng)RT的療效。在老年人群中進(jìn)行了多項(xiàng)回顧性綜述和前瞻性非隨機(jī)單臂研究，其中聯(lián)合使用替莫唑胺化療，然后輔助替莫唑胺，包括標(biāo)準(zhǔn)和大分割RT方案的評估。

　　在EORTC / NCIC研究中，通過OS測量的聯(lián)合治療的益處隨著年齡的增加而降低。超過60歲的190名患者在使用聯(lián)合治療的中位OS方面沒有顯著好轉(zhuǎn)（10.9個(gè)月vs 11.8個(gè)月）; 然而，接受聯(lián)合治療的患者在2年時(shí)表現(xiàn)出更高的長期OS率（分別為21.8％和5.7％），3年（分別為12.3％和2.3％），4年（分別為8.8％和2.3％）和5年（分別為6.6％和0％）。在這項(xiàng)研究中，作者沒有報(bào)告影響MGMT甲基化對60歲以上患者的長期存活率。

　　Perry等人較近發(fā)表了加拿大癌癥試驗(yàn)組（CCTG）CE6研究的初步結(jié)果，這是一項(xiàng)III期隨機(jī)對照試驗(yàn)，在65歲以上的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，有或沒有并發(fā)和輔助替莫唑胺的大分割RT（40Gy，15分）。 這是一項(xiàng)隨機(jī)研究證明，與單獨(dú)用大分割的RT相比，老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者使用大分割RT和替莫唑胺聯(lián)合治療可獲益。符合條件的患者至少65歲，ECOG評分低于2.共納入562名患者； 患者年齡為65至90歲（中位年齡73歲）。在登記組中，68％接受了部分或完全切除，其中354名患者可獲得MGMT甲基化狀態(tài)。

　　本研究結(jié)果表明，與單獨(dú)使用RT相比，RT加替莫唑胺可顯著好轉(zhuǎn)OS（9.3 vs 7.6個(gè)月； P<.0001）。無進(jìn)展生存期也得到好轉(zhuǎn)（隨機(jī)接受化放療的患者為5.3個(gè)月，單獨(dú)接受RT治療的患者為3.9個(gè)月； P <.0001）。聯(lián)合治療的益處在MGMT甲基化患者中較為顯著，中位OS增加5.8個(gè)月（13.5個(gè)月對7.7個(gè)月）。未甲基化的MGMT患者似乎也從聯(lián)合治療方案中受益； 然而，雖然生存分析顯示出這方面的強(qiáng)烈趨勢，但OS中位數(shù)結(jié)果略低于統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（10.0個(gè)月對7.9個(gè)月； HR，0.75; 95％CI，0.56-1.01;P = .055）。功能區(qū)的QOL結(jié)果相似，但接受替莫唑胺治療的患者有更多化療相關(guān)的副作用，如惡心，嘔吐和便秘。這些結(jié)果表明，70歲以上患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者應(yīng)考慮大劑量并用替莫唑胺，然后使用輔助替莫唑胺。由于沒有標(biāo)準(zhǔn)RT加替莫唑胺的比較組，目前尚不清楚大分割方案與年輕患者使用的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比如何。需要進(jìn)一步的研究來比較聯(lián)合治療與化療加大分割RT對EORTC / NCIC研究的傳統(tǒng)60-Gy方案的結(jié)果。

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