腹痛，跟煙霧病有關系嗎?

　　53歲的百合原本以為是自己吃壞了東西，即使在做了超聲和內(nèi)鏡檢查后，也還是沒有檢查出任何異常。然而，腹部的掃描影像卻顯示：腹部動脈和腸系膜上動脈狹窄。

　　百合疑惑不已，但在被詢問了家族史后，這一切仿佛都有了一個明確的解釋：百合的2個孩子和叔叔有典型的煙霧病和 RNF213p.R4810K 雜合子變異，且都曾接受過血運重建術。

　　同時，在百合的基因調查中，也發(fā)現(xiàn)了 RNF213p.R4810K 純合子變異體。然而，奇怪的是，百合的頭部掃描并沒有發(fā)現(xiàn)任何與煙霧病有關的證據(jù)，百合也從未表現(xiàn)出短暫或永久性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　難道腹部的疾病還會導致腦袋出現(xiàn)問題?事實上，百合的腹痛并非是導致煙霧病的“兇手”，真正的源頭實則隱藏在基因中，而這一切，都要從煙霧病的發(fā)病機制說起……

　　10%的家族聚集性——煙霧病發(fā)病機制中的遺傳易感性

　　眾多研究表明，遺傳因素在煙霧病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，因為該病在特定地區(qū)和種族中的發(fā)病率很高，數(shù)據(jù)表明 10% 的煙霧病患者具有家族聚集性。早在2011年，GWAS研究結果就發(fā)現(xiàn)了煙霧病的易感基因——RNF213.隨后，多項研究同樣證實了 RNF213 基因在煙霧病中的易感性。

　　易感基因與煙霧病患者的臨床特征密切相關，如發(fā)病時間、臨床癥狀、嚴重程度和預后等。因此，有關遺傳學研究也有望為煙霧病患者的臨床診斷和治療提供依據(jù)。

　　RNF213

　　RNF213 基因是目前與煙霧病關聯(lián)較強的一個基因，尤其在東亞人群中。RNF213 基因突變可以解釋約 80% 的家族性煙霧病案例。

　　INC煙霧病手術大咖川島明次教授在其研究中論證了 RNF213 的基因型-表型相關性。研究表明，盡管基因型的頻率或影響在每個種族中不同，但 RNF213 的純合變異與日本、韓國的煙霧病患者發(fā)病時嚴重的臨床表現(xiàn)或發(fā)病時年齡較小有關。

　　同時，RNF213 的另一個罕見變體可能會嚴重影響 RNF213 的表型。在另一項研究中，川島教授論述了罕見的 RNF213 變異如何影響煙霧病中 RNF213 的臨床表型或功能。

RNF213的模塊和結構域以及變體在3D結構中的位置

　　此外，其他相關研究指出，RNF213 中的 p.R4810K 突變是東亞煙霧病患者較強的遺傳易感因子。這種基因突變存在于日本和韓國 80%-90% 的家族性煙霧病患者，以及中國 20%-30% 的家族性煙霧病患者中。在日本和韓國，煙霧病患者比一般個體更多攜帶的是這種變體(分別為 73.44% vs 1.88%、82.85% vs 2.18%)。

　　可以說， p.R4810K 突變是東亞煙霧病患者的創(chuàng)始突變，可顯著增加患該病的風險，雖然這種突變也存在于一般人群中，但大多數(shù)攜帶者并沒有表現(xiàn)出煙霧病的相關癥狀，這表明該突變的外顯率較低。

　　ACTA2

　　Actin alpha 2(ACTA2)的基因突變患者可發(fā)展為各種血管疾病，其中也包括煙霧病，其背后的機制是 ACTA2 SD4 結構域(p.R258C / H,P.R212) 突變。研究發(fā)現(xiàn)， R179H 雜合突變可能與煙霧病的發(fā)病機制有關，這意味著 ACTA2 基因的雜合突變可能會增加患煙霧病的風險。

　　DIAPH1

　　在最近的遺傳關聯(lián)研究中，DIAPH1 的罕見有害變異與血小板減少癥、缺血性中風等臨床表現(xiàn)有關。這些發(fā)現(xiàn)表明 DIAPH1 是新的風險基因。然而，該研究主要針對白人群體，對其他人群中 DIAPH1 突變的研究還有待證實這一結論。

　　此外，有研究表明 DNA 甲基化也會導致煙霧病中某些基因的表達水平發(fā)生變化。這將對與血管相關的某些過程產(chǎn)生影響，例如內(nèi)皮血管的形成、內(nèi)皮細胞的增殖、血管損傷反應等。

　　既往研究的結果表明，煙霧病的病理起源是由不同水平的多個因素之間的復雜相互作用促進的，因此，煙霧病的發(fā)病機制需要多組學研究，包括基因組學、表觀遺傳學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學等。

　　8歲男孩煙霧病攜帶罕見變異有哪些治療方法?

　　煙霧病的治療包括藥物治療、血管內(nèi)治療和外科治療。其中，手術治療目前被認為是較為有效的。

　　盡管長期服用抗血小板藥物可有效緩解煙霧病患者的短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)，但是目前的證據(jù)表明，使用抗血小板藥物并不能降低缺血性卒中的發(fā)病率。同時，沒有證據(jù)表明血管內(nèi)治療可以改善煙霧病的自然病程，而且考慮到并發(fā)癥的風險，目前并不支持這種治療方法。然而，當煙霧病合并后循環(huán)動脈瘤時，開顱夾閉通常具有風險，這使得血管內(nèi)栓塞成為首要的治療方法。

　　對于煙霧病的治療來說，普遍的做法是通過手術增加 CBF 來改善缺血區(qū)域的血液供應。血運重建術被認為有助于緩解煙霧病的缺血性癥狀。自 1970 年代以來，STA–MCA 搭橋術一直用于治療煙霧病，也是常見的直接血運重建術之一，在煙霧病患者中，直接或聯(lián)合血運重建術在預防缺血性卒中方面已被證實更為有效。日本最近的指南同樣推薦采用直接或聯(lián)合血流重建術治療成人煙霧病。

　　川島教授曾收治過一位攜帶罕見變異的煙霧病患兒，8歲的太一因為右腿運動無力就醫(yī)，檢查發(fā)現(xiàn)雙側腦梗死，且 Willis 環(huán)周圍分層雙側血管狹窄閉塞，確診為煙霧病。

　　川島教授為太一進行了聯(lián)合血運重建術，但在初次左側手術后，另一例又發(fā)生了腦梗死，且遠離搭橋的區(qū)域，這一不尋常的病程引起川島教授的警惕，在對太一進行相關遺傳學檢查后發(fā)現(xiàn)，太一竟然攜帶 c.12185G>A (p.R4062Q) 的雜合子變異體，這是 RNF213 變異中較為明確的 MMD 易感變異之一。在第二次搭橋術后，太一很快康復，沒有出現(xiàn)明顯的殘疾。

　　INC國際煙霧病手術大咖川島明次教授

　　Akitsugu Kawashima(日本)

　　國際知名腦血管病搭橋手術專家

　　國際煙霧病手術大咖

　　日本杰出的腦脊髓血管病開顱和介入“雙棲”手術專家

　　圣路加國際醫(yī)院神經(jīng)外科主任(2023年7月-至今)

　　東京女子醫(yī)科大學八千代醫(yī)療中心神經(jīng)外科主任(2013-2023)

　　擅長領域：川島明次教授是一位在血管神經(jīng)外科領域享有盛譽的專家，是少數(shù)同時掌握開顱和血管內(nèi)介入治療腦及脊髓血管病的杰出專家。川島教授對巨大顱內(nèi)動脈瘤、動靜脈畸形、海綿狀血管瘤及缺血性腦血管病(如煙霧病、頸內(nèi)動脈閉塞)的診斷和外科手術治療擁有豐富的臨床經(jīng)驗，尤為擅長腦血管搭橋術、顱內(nèi)動脈瘤夾閉/栓塞術及頸動脈內(nèi)膜切除術等，在大量為兒童甚至嬰兒進行的腦血管搭橋手術案例中取得了顯著的療效。此外，在顱底腫瘤、腦積水等神經(jīng)外科疾病的診斷和治療上，川島教授也有獨到見解。

　　參考資料：

　　1.Kawashima A et. al. Letter to the Editor. Influence of rare RNF213 variants other than p.R4810K on the clinical outcomes of moyamoya disease. Journal of Neurosurgery.2018.

　　2.Kawashima,Akitsugu.(2023).Difference in Clinical Phenotype, Mutation Position, and Structural Change of RNF213 Rare Variants Between Pediatric and Adult Japanese Patients with Moyamoya Disease. Translational Stroke Research.1-12.

　　3.kawashima et al. (2021).RNF213 and Clinical Feature.

　　4.He S, Zhou Z et al. Advances in moyamoya disease: pathogenesis, diagnosis, and therapeutic interventions. MedComm (2025).

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• 更新時間：2025-03-03 17:02:50

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