DIPG彌漫內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤有哪些治療進(jìn)展？

發(fā)布時(shí)間：2021-10-22 10:07:50 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

DIPG起源于腦橋，具有浸潤(rùn)性，可延伸至中腦或小腦腳?；加袕浬⑿匝軆?nèi)凝血的患者通常表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損，并僅作為后期后遺癥發(fā)展為腦積水。較常見的表現(xiàn)為眼部失衡的顱神經(jīng)異常通常是這些腫瘤的一信號(hào)。其他常

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　　DIPG起源于腦橋，具有浸潤(rùn)性，可延伸至中腦或小腦腳?；加袕浬⑿匝軆?nèi)凝血的患者通常表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損，并僅作為后期后遺癥發(fā)展為腦積水。較常見的表現(xiàn)為眼部失衡的顱神經(jīng)異常通常是這些腫瘤的一信號(hào)。其他常見的顱神經(jīng)病包括眼球運(yùn)動(dòng)異常、復(fù)視、吞咽困難、構(gòu)音障礙和面部無力或感覺喪失。頭部?jī)A斜以補(bǔ)償復(fù)視可能會(huì)在太小而無法描述視覺問題的兒童中被注意到。小腦功能障礙是這些腫瘤的另一個(gè)常見表現(xiàn)，肢體無力可能是皮質(zhì)脊髓束受累的結(jié)果。

腦<a href='/jiaozhiliu/' target='_blank'><u>膠質(zhì)瘤</u></a>DIPG

　　了解DIPG和其他腦干腫瘤的生物學(xué)是開發(fā)更合適治療方法的重要一步。鑒于其嚴(yán)峻的預(yù)后，大多數(shù)關(guān)于腦干腫瘤的研究都集中在DIPG上；然而，由于在該領(lǐng)域操作困難，DIPG的研究受到組織缺乏的限制。腦干活檢較早是在20世紀(jì)70年代末和80年代提出的，但到了90年代，在這種疾病的典型病例中，不鼓勵(lì)進(jìn)行活檢。因此，組織樣本主要限于尸檢樣本。然而，較近在定義DIPG的分子特征方面取得了一些進(jìn)展。這對(duì)獲得合適的化療策略至關(guān)重要。以前嘗試的藥物主要是用于成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的藥物，但DIPG似乎與成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤甚至與兒童幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤有明顯的生物學(xué)差異，除了一些小兒中線/丘腦幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤的病例，這可能有一些相似之處。

　　Zarghooni等人對(duì)11個(gè)DIPG患者樣本進(jìn)行了全基因組分析。他們的結(jié)果可能不完全具有代表性，因?yàn)檫@些主要是尸檢標(biāo)本。盡管如此，DIPG的一些重要分子特征開始顯現(xiàn)。在他們的研究中，50%的DIPG樣本顯示增益為血小板衍生生長(zhǎng)因子A或者血小板衍生生長(zhǎng)因子受體。此外，全部樣品均顯示PDGFR-α和下游靶磷酸-mTOR(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶)的表達(dá)。貝歇耳等人同樣發(fā)現(xiàn)PDGFR-α在高級(jí)別腦干膠質(zhì)瘤樣本中的高表達(dá)率，87.5%的手術(shù)樣本和50%的尸檢樣本顯示出免疫陽性(總陽性率為67%)。Paugh等人在56%的DIPG樣品中發(fā)現(xiàn)了受體酪氨酸激酶的增加，并報(bào)告說血小板衍生生長(zhǎng)因子受體有30%的人。他們發(fā)現(xiàn)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體在有擴(kuò)增的腫瘤中，甚至在沒有擴(kuò)增的腫瘤亞群中。這些結(jié)果表明PDGF通路可能在DIPG中起重要作用。這進(jìn)一步得到了小鼠腦干膠質(zhì)瘤誘導(dǎo)的支持生長(zhǎng)因子并且建立了PDGF誘導(dǎo)的腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠模型，該模型概括了腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤的許多特征。其他受體酪氨酸激酶被認(rèn)為在DIPG中有反復(fù)的增益(盡管頻率低于血小板衍生生長(zhǎng)因子受體)是MET,IGF1R,ERBB4，和腎小球?yàn)V過率。值得注意的是，過度表達(dá)IGF1R,血小板衍生生長(zhǎng)因子受體，和腎小球?yàn)V過率在沒有基因擴(kuò)增的情況下也可以看到。EGFR通路的作用不太清楚，一項(xiàng)研究表明，與成人幕上多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相比，它較少參與DIPG，另一項(xiàng)研究表明ERBB1在高級(jí)DIPG樣品中被擴(kuò)增和過表達(dá)。此外，較近的另一個(gè)包含少量樣本的系列研究發(fā)現(xiàn)，40%的樣本顯示了表皮生長(zhǎng)因子受體變體三(EGFRvIII)的表達(dá)，這是EGFR較常見的變體，在許多腫瘤樣本中表達(dá)，但在正常組織中很少表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)已被用作常規(guī)放射治療后，在DIPG患者中進(jìn)行的EGFRvIII肽疫苗(之前在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成人患者中試驗(yàn)過的疫苗)一階段試驗(yàn)的基礎(chǔ)。

　　基因組分析表明，與發(fā)育過程相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和基因在DIPG和腦兒科高級(jí)別膠質(zhì)瘤中的差異表達(dá)較為。特別是，委員會(huì)成員基因家族，正確發(fā)育的關(guān)鍵基因，包括HOXA3,HOXA2,HOXD3,HOXB2，和HOXD4，在DIPG中顯示明顯更高的表達(dá)。雜合性缺失分析表明，DNA修復(fù)途徑的突變也可能在DIPG和聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP1)，一種對(duì)DNA修復(fù)能力受損患者的腫瘤存活至關(guān)重要的DNA修復(fù)基因，在幾個(gè)腫瘤樣本中獲得。PARP蛋白可以在額外的樣本中表達(dá)，PARP控制可能是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

　　一項(xiàng)關(guān)于基因改變的研究發(fā)現(xiàn)，11p、17p、14q、18p和22q缺失在DIPG中比在兒童幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤中更常見。17q和10p的增益是DIPG，而1q和9q的增益在DIPG和其他部位的小兒高級(jí)別幕上膠質(zhì)瘤中是常見的。另一項(xiàng)包含大量樣本的研究發(fā)現(xiàn)，與非腦干膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相比，DIPG染色體2q、8q和9q的增加更頻繁，16q、17p和20p的丟失更頻繁。DIPG和非腦干兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的7號(hào)染色體增益和10q缺失相當(dāng)，但頻率低于成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，DIPG和兒童多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的1q增益相似，但兩者均高于成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。13q和14q的丟失在全部年齡和部位的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中都是相似的。三項(xiàng)研究表明，17p和14q缺失在DIPG中比在兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤中更常見，1q的增加在DIPG和兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤中的發(fā)生率大致相似。這些研究都發(fā)現(xiàn)，17p的丟失在DIPG中比在其他膠質(zhì)瘤中更常見，1q的增加在兒科DIPG和幕上多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中都很常見。值得注意的是，17p是TP53腫瘤控制基因。

　　Puget等人較近發(fā)表了他們的結(jié)果，分別分析了32名和23名患者的DNA和RNA，并在較初診斷時(shí)進(jìn)行了活檢，這是迄今為止較大的樣本量。他們認(rèn)為DIPG可以細(xì)分為兩組，雖然不同于成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，但分別與多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的前神經(jīng)和間葉變異體相似。一組的特征是寡突膠質(zhì)標(biāo)記物的過度表達(dá)和免疫組織化學(xué)顯示的寡聚物2的強(qiáng)表達(dá)。該組的基因表達(dá)譜豐富血小板衍生生長(zhǎng)因子受體以及與這種受體相關(guān)的基因。額外的受體酪氨酸激酶有時(shí)也被擴(kuò)增。該組的存活率明顯低于二組；70%的兒童在中位總生存期10.6個(gè)月之前死亡，而二組中有10%的兒童在中位生存期之前死亡。當(dāng)僅基于組織學(xué)比較樣本時(shí)(允許包含55個(gè)樣本)，具有少突膠質(zhì)細(xì)胞特征的患者總生存期為7.73個(gè)月，而主要具有星形膠質(zhì)細(xì)胞特征的患者總生存期為12.37個(gè)月。2組患者的DIPG特征在于間充質(zhì)轉(zhuǎn)化基因的上調(diào)，包括主上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)因子SNAI1和SNAI2/鼻涕蟲基因、促血管生成基因的過表達(dá)、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和HIF1A途徑的激活。2組腫瘤有較高的表達(dá)STAT3，一種其消除促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生并控制星形細(xì)胞發(fā)生的基因，這些腫瘤似乎也更類似于胎兒神經(jīng)干細(xì)胞。此外，許多同源盒基因和聲波刺猬通路中的基因被發(fā)現(xiàn)在腦干膠質(zhì)瘤中過度表達(dá)，與幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤相反LHX2和IRX2，與相同組織學(xué)的幕上腫瘤相比，兩個(gè)已被描述為優(yōu)先在后顱窩毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和室管膜瘤中過表達(dá)的基因，與幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤相比，也被認(rèn)為在DIPG中過表達(dá)。這表明不管組織學(xué)診斷如何，神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤中可能存在與起源位置相關(guān)的基因表達(dá)譜，一次提出室管膜瘤和毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的想法。較近，蒙涅等人提出，腹側(cè)腦橋中的巢蛋白+/波形蛋白+/寡頭2+細(xì)胞群可能是DIPG的起源細(xì)胞，并且小鼠中類似的細(xì)胞群在聲波刺猬通路上調(diào)后增加。

　　基因研究的較新途徑涉及組蛋白H3突變。組蛋白賴氨酸甲基化被認(rèn)為在調(diào)節(jié)基因表達(dá)和染色質(zhì)功能中起重要作用，H3.3是大腦發(fā)育過程中與染色質(zhì)相關(guān)的主要組蛋白。較近的兩項(xiàng)研究表明，超過70%的DIPGs在組蛋白H3.3(K27M-H3.3)或相關(guān)的H3.1上具有賴氨酸-蛋氨酸突變。此外，還發(fā)現(xiàn)K27M-H3.3突變患者的預(yù)后明顯差于野生型H3.3患者，并且血小板衍生生長(zhǎng)因子受體增益或擴(kuò)增僅在有這種突變的患者中可見，這表明組蛋白突變是DIPG發(fā)展的早期事件。

　　一個(gè)額外的研究途徑是好轉(zhuǎn)治療效果。血腦屏障控制了全身化療對(duì)腦腫瘤的療效。即使是在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤合適的藥物也可能無法在腦干中達(dá)到足夠高的濃度來產(chǎn)生效果。因此，除了研究改進(jìn)的化療藥物之外，研究如何好轉(zhuǎn)對(duì)腦干的輸送也是至關(guān)重要的。一種這樣的輸送方法是間質(zhì)輸注，或?qū)α髟鰪?qiáng)輸送(ced)。在該方法中，可以通過直接插入腫瘤中的小插管輸注試劑，例如抗體或腫瘤靶向毒素，以便將試劑遞送至整個(gè)腫瘤。腦干腫瘤，由于其病灶位置和不良預(yù)后，似乎是這種治療的理想目標(biāo)。對(duì)大鼠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研究表明，藥物可以通過CED順利地輸送到腦干。此外，在日本一名患者的腦干中發(fā)現(xiàn)放射誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在鹽酸尼莫司汀的ced后消退。目前，臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以確定通過CED在患有DIPG的兒科患者中遞送特定藥劑的順利性和合適性。、

　　總的來說，對(duì)腦干腫瘤生物學(xué)的新理解將有助于開發(fā)改進(jìn)的治療方法，基于腫瘤生物學(xué)的分層可能有助于識(shí)別可能受益于當(dāng)前可用治療的患者亞群。對(duì)新療法和新給藥方法的研究相結(jié)合，為這些目前具有挑戰(zhàn)性的腫瘤提供了好轉(zhuǎn)治療策略的較大希望。