一個幼小嬰兒，發(fā)現(xiàn)生長發(fā)育障礙，經(jīng)過消化科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科等，終于明確了是患上了腦瘤，棘手的“視神經(jīng)膠質(zhì)瘤“。家屬無奈之余，于是聯(lián)合求助咨詢了國際三大小兒神經(jīng)外科教授Di Rocco教授、Bertalanffy和Rutka。在求診報告中，提出了如下5個問題：

　　01、根據(jù)病理報告，能夠通過化療治愈嗎？

　　02、脊柱是否有腫瘤播散嗎？會使預(yù)后變復(fù)雜嗎？可以進行手術(shù)嗎，較好治療方案是什么？

　　03、從MR來看，您認為他的腫瘤是下丘腦腫瘤，還是同時侵犯下丘腦和視交叉？他是否有其他任何問題，例如大腦移位或腦積水？

　　04、孩子在一開始手術(shù)后是否仍然會患有間腦綜合癥（DS），因為他的體重增加并不明顯？

　　05、我們了解到，BRAF基因融合在無進展生存期方面通常會導致更好的預(yù)后。我們的醫(yī)生建議，如果他對卡鉑/長春新堿的反應(yīng)不好，下一個化療方案將是長春花堿或靶向治療。您同意這種方案嗎？

　　而就是這樣簡單的5個疑問，Di Rocco教授卻對此回應(yīng)寫了3000多字分析病情，從患者初期癥狀、救診過程、病情進展、病因影像解析、治療風險和原因分析、后續(xù)治療計劃、研究進展、參考文獻資料等進行了多方位的案例分析，堪稱“論文級”咨詢報告，Di Rocco教授這3000字咨詢報告的背后是他從業(yè)小兒神經(jīng)外科50來的經(jīng)驗，整整跨越了現(xiàn)代小兒神經(jīng)外科半個發(fā)展史的閱歷。如下呈現(xiàn)國際小兒神經(jīng)外科專家的對此案例的分析：

Di Rocco教授咨詢報道截取

　　INC小兒神經(jīng)外科專家之Concezio Di Rocco教授

　　國際兒童顱底學會主席及創(chuàng)始人

　　享譽歐洲、國際公認的兒童神經(jīng)外科專家

　　國際兒童神經(jīng)外科學會(ISPN)主席

　　國際神經(jīng)外科聯(lián)合會教育委員共同主席(2013-2017)

　　國際神經(jīng)外科聯(lián)合會(WFNS)兒童神經(jīng)外科委員會前主席

　　國際小兒神經(jīng)系統(tǒng)雜志《Child´s Nervous System》現(xiàn)任主編

　　歐洲小兒神經(jīng)外科學會主席(ESPN)(2002-2004年)

　　國際神經(jīng)外科聯(lián)合會基金小兒腦積水項目負責人

　　德國漢諾威國際神經(jīng)科學研究所兒科神經(jīng)外科主任

　　歐洲神經(jīng)外科學會(EANS)前副主席

　　羅馬天主教大學醫(yī)學院兒科神經(jīng)外科學系主任

　　臨床案例病史簡要分析

　　這名15個月大的男嬰在6個月大時因出現(xiàn)體重不增，被發(fā)現(xiàn)有生長發(fā)育障礙。當時推測是營養(yǎng)方面的問題，于是咨詢了小兒消化科醫(yī)生。在接下來的幾個月里，進行了一些飲食上的改變，并增加了熱量的攝入，但沒有任何明顯的好轉(zhuǎn)。

　　2021年7月中旬，父母向孩子的醫(yī)生報告了一些眼球活動異常（間歇性水平眼球震顫）和孩子頭部的晃動。7月17日，醫(yī)生立即進行了核磁共振檢查，發(fā)現(xiàn)了鞍上-下丘腦的腫塊。腫瘤的前后徑約為2.4厘米，橫徑為2.7厘米，頭尾徑為2.3厘米。它在T1加權(quán)圖像中呈低信號，在T2加權(quán)圖像中呈高信號，并且在使用造影劑增強后明顯強化。

　　盡管病變已經(jīng)浸潤到了視交叉-下丘腦和間腦結(jié)構(gòu)，但未累及視神經(jīng)，也未累及腦下垂體。雖然腫瘤抬高了三腦室前部但未發(fā)生腦積水。

　　腫瘤的特點和位置決定了它缺乏臨床表現(xiàn)，即無顱內(nèi)壓增高、視覺障礙和與腦垂體前部和后部有關(guān)的內(nèi)分泌改變。另一方面，腫瘤的位置解釋了頭部異常活動和眼球震顫的原因。隨后診斷為腦脊液綜合征，并考慮為孩子生長發(fā)育障礙的原因。明確手術(shù)指征后，在2021年7月17日通過右側(cè)翼點途徑對腫瘤進行了直達方式手術(shù)（Ivan Ng醫(yī)生）。

　　根據(jù)手術(shù)報告，"術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤與視交叉和下丘腦不可分離，取出了足夠的腫瘤進行組織學檢查”。術(shù)后的MRI顯示腫瘤的有限切除，其尺寸基本沒有變化。

　　正如神經(jīng)放射科醫(yī)生所描述：再次顯示一個位于鞍上區(qū)、軸外強化的腫塊。再次顯示，軸向尺寸為3.0 x 2.4厘米，高度為2.2厘米，與之前的3.0 x 2.3 x 2.2厘米相比，基本穩(wěn)定。

　　手術(shù)并沒有引起進一步的神經(jīng)功能障礙，但卻出現(xiàn)了一些并發(fā)癥。即硬膜下積液、尿崩癥，用去氨加壓素（Minerin）控制，后來又出現(xiàn)了耗鹽綜合征，繼發(fā)低鈉血癥和癲癇，用靜脈高滲溶液、口服鈉片和左乙拉西坦（Keppra）治療。

　　術(shù)后階段，該患兒還出現(xiàn)了腦脊液滲并自行痊愈。事實上，術(shù)后核磁共振成像（2021年8月18日）也顯示術(shù)后硬膜下血腫已得到解決，該血腫在之前的術(shù)后CT掃（2021年7月26日）中存在。

　　確實，術(shù)后核磁共振成像（2021年8月18日）也顯示在之前的術(shù)后CT掃描（2021年7月26日）中存在的術(shù)后硬膜下積液的問題已得到解決。

　　在報告的然后，神經(jīng)放射科醫(yī)生提出了一個關(guān)于腫瘤擴散可能性的疑問，這是一組典型的視神經(jīng)通路腫瘤的特征。

　　“可疑非連續(xù)性強化的沉積物也再次顯示在眼眶間的腳間池中，右側(cè)更為突出，可能是軟腦膜沉積?；蛘?，這些也可能是合并的，一種NF1神經(jīng)源性腫瘤（來自動眼神經(jīng)）。建議與臨床結(jié)果相結(jié)合”。

　　在手術(shù)切除中獲得的腫瘤標本的組織學檢查顯示，病變有兩個部分，較大的部分細胞相對較少，有混雜的背景。另一個是高度細胞化的。有絲分裂很少，Ki67約為5%。分子檢查顯示與不好的預(yù)后和擴散有關(guān)的基因融合。診斷為毛細胞性星形細胞瘤KIAA1549-BRAF陽性。建議進行化療治療?；熡?021年8月2日開始，采用了基于長春新堿和卡鉑聯(lián)合治療的LGG方案。

　　在報告的然后，神經(jīng)放射科醫(yī)生提出了一個關(guān)于腫瘤擴散可能性的疑問，這是一組典型的視神經(jīng)通路腫瘤的特征。

　　病情分析

　　間腦綜合征是一種少見的新生兒疾病，多數(shù)情況下是由低級別的下丘腦和視神經(jīng)通路腫瘤引起的，即毛細胞性星形細胞瘤和混合型膠質(zhì)瘤，多發(fā)生在6個月左右，就像這孩子的案例。

　　這些低級別的腫瘤與DS有關(guān)時表現(xiàn)出較大的侵襲性。主要臨床特征為：盡管在正常熱量或高熱量的飲食情況下，出現(xiàn)生長遲緩、消瘦、皮下脂肪減少，多動（活動過度）伴隨眼球震顫、斜視、頭部晃動和顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)（頭痛、嗜睡、嘔吐），這些可能與腦積水有關(guān)。幸運的是，安辰?jīng)]有腦積水，因此為化療提供了更有利的條件，以達到其療效。

　　手術(shù)指征

　　盡管影像學特征提示的是膠質(zhì)瘤，但有必要進行組織學確認，以排除其他同樣可以在鞍上區(qū)生長并且引起DS的腫瘤，如顱咽管瘤、鞍上室管膜瘤和生殖細胞瘤、表皮樣囊腫、下丘腦成膠質(zhì)細胞瘤。

　　腫瘤組織可以通過穿刺活檢或直接暴露腫瘤來獲取，正如在這個孩子的病例中所決定的那樣。手術(shù)醫(yī)生明智地避免了更大范圍的腫瘤切除，因為這種操作很可能會導致術(shù)后嚴重的下丘腦功能障礙。的確，他進行的僅僅切除較小限度的腫瘤都引起了尿崩癥和鹽耗綜合征。

　　腫瘤性質(zhì)及治療

　　毛細胞性星形細胞瘤是兒童中較常見的星形細胞腫瘤。與其他彌漫性生長的腦部星形細胞腫瘤相比，這種生長緩慢的腫瘤當全切后有良好的結(jié)局。然而，這種腫瘤也可能發(fā)生在視神經(jīng)通路和下丘腦等很難或不可能進行根治性切除的位置。幾乎全部的毛細血性星形細胞瘤都是良性的WHO I級腫瘤，很少表現(xiàn)間變性特征。在這個患兒的病例中，腫瘤的Ki67指數(shù)約為5%。該指數(shù)表明腫瘤的生長傾向，5%的數(shù)值是良性星形細胞瘤的上限值。由于這個原因和有限的手術(shù)切除，建議進行化療以避免腫瘤進展。

　　長春新堿和卡鉑的聯(lián)合治療仍然是一線治療，超過一半的兒童反應(yīng)良好。然而，毒性并非不明顯。大多數(shù)情況下的實施方案遵循國際兒童腫瘤協(xié)會提供的指示（化療分兩部分進行，首先是初始強化階段（1階段），然后是延續(xù)階段（2階段）。

　　在1階段，患者每周接受長春新堿靜脈注射，共持續(xù)10周以及每3周接受卡鉑靜脈射。在2階段，患者每4周接受一次長春新堿和卡鉑靜脈注射，總治療時間為52周。化療持續(xù)到出現(xiàn)病情進展或不可接受的毒性為止）。在過去的幾十年里，單藥方案或增加其他藥物的方案也同樣被采用過。

　　據(jù)報道，與年齡較大的患者相比，被診斷為LGG的年齡小于1歲的兒童預(yù)后較差。是，年齡小于6個月時，間腦綜合征和播散是總生存率和降低進展的危險因素。因此，必要時調(diào)整治療方案以好轉(zhuǎn)預(yù)后，目前的研究和臨床試驗主要集中在分子遺傳學方面。

　　許多小兒低級別膠質(zhì)瘤（LGG）和膠質(zhì)-神經(jīng)元腫瘤呈現(xiàn)出不同的分子改變，導致Ras-絲裂原活化蛋白激酶途徑的細胞內(nèi)信號異常，這是有關(guān)腫瘤起源的一個重要途徑。

　　其中，BRAF突變和融合轉(zhuǎn)錄是較常見的基因改變。Archard的診斷是毛細胞性星形細胞瘤KIAA1549-BRAF陽性（外顯子15）-BRAF（外顯子9）基因融合（"15：09基因融合"）。70%的毛細胞性星形細胞瘤存在BRAF改變，這似乎與相對較好的預(yù)后有關(guān)（與另一種與預(yù)后較差有關(guān)的BRAF V600E突變不同）。另一方面，正如病理科醫(yī)生在組織學報告中提到的，近期一項研究表明，"15:09基因融合"是腫瘤播散和無進展生存率較差的標志物。

　　Di Rocco教授關(guān)于患者咨詢問題的回復(fù)

　　1.根據(jù)他的病理報告，他的腫瘤能夠通過化療治愈嗎？

　　化療有可能控制腫瘤的進展，甚至在一段時間內(nèi)縮小腫瘤的大小。間腦綜合征的初期患者年齡較小對無進展生存期和生存期本身都是一個重要危險因素。腫瘤不可能因治療效果而消失。

　　您是否會建議繼續(xù)化療來觀察他的腫瘤是否能縮小，然后再考慮二次手術(shù)，還是您認為如果他在較早的時候進行二次手術(shù)會更好？如果我們繼續(xù)進行化療，您認為什么時候是二次手術(shù)的理想時間？

　　化療的時間通常會盡可能延長，除非出現(xiàn)副作用（特別是聽覺功能）。如果腫瘤縮小并與周圍的下丘腦和視交叉結(jié)構(gòu)分離，才可以討論手術(shù)方案，特別是如果殘留的腫瘤腫塊是單側(cè)時。盡管會有嚴重的短暫性臨床上的功能紊亂，下丘腦的單側(cè)損傷是可以耐受的。如果腫瘤彌漫性累及到整個下丘腦，預(yù)估手術(shù)嘗試將是一個錯誤和無用的決定。

　　2.您能確認他的脊柱是否有腫瘤播散嗎？這是否會使預(yù)后變得復(fù)雜？是否可以進行手術(shù)，或者較好的治療方案是什么？

　　根據(jù)目前的放射學圖像，腫瘤的播散仍然可疑。這種猜疑是由于在腳間池和尾部脊柱內(nèi)的增強后強化的小局灶性區(qū)域引起的，但其意義應(yīng)通過后期的MRI來證實。

　　3.從核磁共振成像來看，您認為他的腫瘤是下丘腦腫瘤還是同時患有下丘腦和視交叉腫瘤？

　　純粹的下丘腦腫瘤不常見，基本上僅限于成膠質(zhì)細胞瘤。毛細胞性星形細胞瘤通常累及視交叉和下丘腦，因為它們起源于視神經(jīng)通路。

　　根據(jù)核磁共振成像，他是否有其他任何問題，例如大腦移位或腦積水？

　　目前，腫瘤抬高了三腦室底部，但沒有影響腦脊液循環(huán)。無腦積水。

　　4.在一開始手術(shù)后是否仍然會患有間腦綜合癥（DS），因為他的體重增加并不明顯？

　　是的，他會。腫瘤基本上沒有變化，因為它在術(shù)后的體積減少的很小。(但請記住，如果腫瘤被更大范圍的切除，病情會明顯惡化，而DS也不會有任何好轉(zhuǎn)。DS與腫瘤的大小無關(guān)，而是與它和下丘腦的影響兒童新陳代謝的的功能之間的相關(guān)性有關(guān)。

　　5.我們了解到，BRAF基因融合在無進展生存期方面通常會導致更好的預(yù)后。我們的醫(yī)生建議，如果他對卡鉑/長春新堿的反應(yīng)不好，下一個化療方案將是長春花堿或靶向治療。您同意這種方案嗎？

　　醫(yī)生是對的，但BRAF融合的有利影響并不是的。事實上，關(guān)于BRAF功能的有些異常情況被不斷發(fā)現(xiàn)和解釋，而靶向治療仍在進展中。

　　6.靶向治療普遍仍在臨床試驗中，鑒于他的病理結(jié)果，您認為進行任何臨床試驗的風險是否太大？

　　醫(yī)生是對的，但BRAF融合的有利影響并不是的。事實上，關(guān)于BRAF功能的有些異常情況被不斷發(fā)現(xiàn)和解釋，而靶向治療仍在進展中。

　　參考學術(shù)文章

　　1.Felix Behling and Jens Schittenhelm

　　2.Oncogenic BRAF Alterations and Their Role in Brain Tumors

　　3.Cancers(Basel).2019 Jun;11(6):794

　　4.Lorena Rosca,Viviane Robert-Boire,Jean-François Delisle,Yvan Samson,Sébastien

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　　6.low-grade gliomasPediatric Blood&Cancer First published:16 July 2018

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　　8.Cora Mirow,Torsten Pietsch,Susanne Berkefeld,Robert Kwiecien,MonikaWarmuth-Metz,

　　9.Fabian Falkenstein,Barbara Diehl,Stephan von Hornstein,and Astrid K.Gnekow

　　10.Children<1 Year Show an Inferior Outcome When Treated According to thetraditional

　　11.LGG Treatment strategy:A Report From the German Multicenter Trial HIT-LGG 1996 for

　　12.Children With Low Grade Glioma(LGG)

　　國際小兒神外教授Di Rocco教授

　　Di Rocco教授從事兒童神外事業(yè)40余年，自2014年5月起，就擔任了德國漢諾威國際神經(jīng)科學研究所(INI)的兒科神經(jīng)外科主任。Concezio Di Rocco教授尤為擅長小兒神經(jīng)纖維瘤、癲癇、腦積水、蛛網(wǎng)膜囊腫、顱縫早閉、腦和脊髓腫瘤、腦和脊柱畸形(半椎體畸形，皮質(zhì)發(fā)育不良，脊髓脊膜膨出，脊髓內(nèi)脂肪瘤，Arnold-Chiari畸形)等難治病癥方面的治療，進行過12,000多次神經(jīng)外科手術(shù)。

　　Concezio Di Rocco教授曾受到來自法國、埃及、吉爾吉斯斯坦等國家的邀請進行講座和現(xiàn)場演示，且聯(lián)合小兒神外專家創(chuàng)辦了兒童神經(jīng)外科研究所課程，該項課程在過去三十年里為國際培養(yǎng)了無數(shù)兒童神經(jīng)外科醫(yī)生，包括目前國內(nèi)若干三級甲等醫(yī)院的兒童神經(jīng)外科主任專家，都曾是他的學生。Concezio Di Rocco教授將其前沿的治療技術(shù)交流給國際各地兒科神經(jīng)外科醫(yī)生進行借鑒參考和學習，為國際兒科神經(jīng)外科的發(fā)展做出了較大貢獻。

　　尤為可貴的是，C.Di Rocco教授多年來一直熱心于幫助中國兒童神外事業(yè)發(fā)展。“我15年以來經(jīng)常會周游中國，所以，我能親眼看到中國神經(jīng)外科的發(fā)展。”作為INC旗下WANG的成員，他在INC現(xiàn)場專訪中如是說。

　　兒童健康，我們一起去守護

　　寫在然后：兒童健康小則關(guān)乎家庭幸福，大則關(guān)乎國家福祉，他們的健康需要我們一同去守護。兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病需要兒童神外與成人神外、腫瘤等多學科共同協(xié)作，以達到更佳的咨詢效果。為此，Di Rocco教授呼吁兒童與成人神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)通力合作，集結(jié)各方力量竭盡所能地救治各類神外患兒?！?/p>

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